曲美替尼联合达拉非尼治疗甲状腺未分化癌

　　我们报告了达拉非尼（BRAF 抑制剂）和曲美替尼（MEK 抑制剂）联合治疗BRAFV600E 突变的间变性甲状腺癌的疗效和安全性，这是一种罕见、侵袭性和高致死性的恶性肿瘤，患者预后不佳，没有具有临床益处的全身治疗。

　　方法：

　　在这项 II 期开放标签试验中，患有预先确定的BRAFV600E 突变恶性肿瘤的患者接受达拉非尼 150 mg 每天两次和曲美替尼 2 mg 每天一次，直至出现不可接受的毒性、疾病进展或死亡。主要终点是研究者评估的总体反应率。次要终点包括反应持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

　　结果：

　　16 名BRAFV600E 突变的间变性甲状腺癌患者是可评估的（中位随访时间，47 周；范围，4 至 120 周）。所有患者都曾接受过放射治疗和/或手术，其中 6 人曾接受过全身治疗。确认的总体响应率为 69%（16 个中的 11 个；95% CI，41% 至 89%），有 7 个持续响应。由于缺乏事件，中位反应持续时间、无进展生存期和总生存期未达到，12 个月的估计值分别为 90%、79% 和 80%。安全人群由 100 名患者组成，这些患者有七种罕见的肿瘤组织学。常见的不良事件是疲劳 (38%)、发热 (37%) 和恶心 (35%)。没有检测到新的安全信号。

　　结论：

　　达拉非尼加曲美替尼是第一个被证明在BRAFV600E 突变的间变性甲状腺癌中具有强大临床活性并且耐受性良好的方案。这些发现代表了这种孤儿疾病的有意义的治疗进展。

　　甲状腺未分化癌 (ATC) 是罕见的、高度侵袭性的未分化肿瘤，诊断为 ATC 的患者的中位生存期为 5 至 12 个月，1 年总生存率为 20% 至 40%。的ATC包括全球的1％至2％，在美国所有甲状腺癌和1％至10％的甲状腺癌。它们是最致命的癌症之一，在诊断时都被认为是 IV 期。尽管采用了多模式治疗，包括手术、外照射放疗和全身化疗，但对标准全身治疗的反应率 < 15%（数据补充），长期结果仍然令人沮丧，对于已经用尽局部治疗的患者没有治愈选择。没有数据最终证明细胞毒性化疗可延长 ATC 患者的生存期或改善生活质量。这种罕见且具有侵袭性的疾病迫切需要有效的治疗方法。

　　该研究表明，BRAF 和 MEK 抑制剂的组合对局部晚期或转移性BRAFV600E 突变型 ATC患者具有强大的临床活性。达拉非尼加曲美替尼联合治疗的确认总体反应率为 69%，独立审查后报告了类似的结果。反应通常发生在治疗过程的早期。在治疗的前 8 周内，完全缓解者已实现多发肺转移的消退。反应也很持久，12 个月的 Kaplan-Meier 估计反应持续时间为 90%。此外，Kaplan-Meier 12 个月的总生存率估计值为 80%，相对于该患者群体 20% 至 40% 的历史生存率而言，这是显着的。虽然这项研究评估了少数患者，并且由于样本可用性有限和BRAF突变分析的优先顺序而没有进行独立的病理学确认，但这些结果仍然值得注意，因为对这位罕见患者的有效治疗的需求未得到满足人口。这些结果需要在额外的临床研究中得到证实，尽管在这种情况下进行随机试验具有挑战性，因为患者人群稀少且缺乏临床平衡。

　　临床数据还表明，BRAF 抑制剂单药治疗对BRAFV600E 突变型 ATC具有适度的临床活性。在BRAFV600 突变、组织学独立、非黑色素瘤癌症的II 期篮子研究中，用 BRAF 抑制剂威罗菲尼治疗 7 名BRAFV600E 突变 ATC患者导致一个完全反应和一个部分反应，总体反应率为29%。两种反应都是持久的，进展时间为 11.5 个月，完全反应持续 12.7 个月。与对 BRAF 抑制剂单药治疗的这种适度反应相反，达拉非尼加曲美替尼治疗 16 名BRAF患者V600E 突变型 ATC 产生了明显更高的响应率。这些发现类似于在BRAFV600 突变型黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中发现的那些发现，其中与BRAF 相比，BRAF 和 MEK 的联合抑制导致反应、无进展生存期和总生存期显着增加抑制剂单药治疗。

　　总之，达拉非尼联合曲美替尼是一种非常有前景的新型联合靶向疗法，用于治疗BRAFV600E 突变的 ATC患者，表现出较高的总体缓解率、较长的缓解持续时间和较长的生存期，且毒性可控。这是第一个在BRAFV600E 突变的 ATC 中证明强大临床活性的方案。这些数据表明，应对 ATC 患者进行肿瘤突变筛查，因为它有可能改变这些患者的预后。微信扫描下方二维码了解更多：