特发性肺纤维化 (IPF) 是一种致残、进行性和最终致命的疾病，其特征是肺实质纤维化和肺功能丧失。IPF 被认为是由反复肺泡上皮细胞损伤和失调修复引起的，肺成纤维细胞增殖不受控制并分化为肌成纤维细胞。这些肌成纤维细胞在间质空间中沉积了过量的细胞外基质成分。许多促纤维化介质，包括血小板衍生生长因子 (PDGF)、成纤维细胞生长因子 (FGF) 和转化生长因子 (TGF)b ，在 IPF 的发病机制中起重要作用。病理性血管生成似乎与肺纤维化的纤维化进展内在相关，但尚不清楚形态学新血管形成与纤维化进展之间的关系。
维加特尼达尼布是受体酪氨酸激酶 FGF 受体-1、-2、-3、PDGF 受体 a/b、血管内皮生长因子 (VEGF) 受体-1、-2、-3 和 Flt-3 的强效抑制剂，以及非受体酪氨酸激酶，如 Src、Lyn 和 Lck，它们占据细胞内 ATP 结合口袋 。在 IPF 患者的原代肺成纤维细胞中，尼达尼布抑制生长因子刺激的迁移和增殖 ，并减弱 TGFb 诱导的向肌成纤维细胞的转化。
在小鼠二氧化硅诱导的肺纤维化和博莱霉素诱导的小鼠和大鼠肺纤维化中探索了尼达尼布的体内功效。尼达尼布具有显着的抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布抑制了中心纤维化相关基因（TGFb1、原胶原 1）的转录水平和总胶原水平，并降低了纤维化肺组织形态学分析中的纤维化评分。尼达尼布降低了支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中的淋巴细胞水平，降低了炎症介质 (IL-1β、IL-6、CXCL1/KC) 的水平和肺组织中髓样树突细胞的百分比，并减少了肺部炎症和肉芽肿的形成。
临床前研究表明，抑制 VEGF、PDGF 和 FGF 信号通路可减少肺中的肿瘤血管生成。抗血管生成活性在 IPF 治疗中的潜在影响尚未阐明。尼达尼布抑制内皮细胞、周细胞和平滑肌细胞的增殖，抑制 VEGF 刺激的人脐静脉内皮细胞、PDGF-BB 刺激的人脐动脉平滑肌细胞和 PDGF-BB 刺激的牛视网膜周细胞的增殖。尼达尼布还在异种移植肿瘤的小鼠模型中显示出抗血管生成功效。本研究的目的是探索博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中肺血管的改变以及尼达尼布对重塑微血管结构的影响。
本研究与血管生成和纤维化的常规参数相比，研究了酪氨酸激酶抑制剂维加特尼达尼布对肺纤维化动物模型中血管生成的三维形态发生证据的影响。
首先，维加特尼达尼布治疗导致肺功能改善和 BALF 中炎症细胞减少的趋势。其次，通过 lCT 和组织病理学 Ashcroft 评分评估的肺组织密度被尼达尼布显着改善，与增殖活性的降低一致。第三，尼达尼布对微血管结构、增加血管间距离和减小血管直径有积极影响。使用 SRXTM 获得的数据表明在亚微米水平的肺泡组织新肺泡形成中发芽和肠套叠血管生成的作用。最后，超微结构分析显示，使用尼达尼布后，胶原束体积减少，活化巨噬细胞和 2 型细胞增加。
肺参数的功能测试揭示了使用尼达尼布获得更好结果的趋势。临床试验证实，尼达尼布通过显着降低 FVC 的下降来减缓 IPF 患者的疾病进展。在本研究中观察到的尼达尼布的有限效果可能是由研究设计解释的，相对较短的治疗持续时间和早期组织采集限制了肺泡修复的时间。博来霉素动物模型的主要实验限制是博来霉素仅引起由自由基和促炎细胞因子的过量产生引发的炎症反应，纤维化的发展仍然部分可逆。
值得注意的是，维加特尼达尼布治疗导致了接近正常的肺血管系统的发展，可能会恢复微妙的血气交换。虽然过多的细胞外基质是肺纤维化患者肺功能下降的主要原因，但微血管重塑为不规则形状的毛细血管和/或肺泡 - 毛细血管直径的增加进一步减弱了血气交换 [36]。除了血管结构变化外，肺毛细血管内皮细胞可能通过内皮-间充质转化成为肺纤维化中成纤维细胞的来源。总之，微血管的变化可能被认为是肺纤维化恶化的决定性形态发生因素。
总之，这项研究提供了第一个证据，证明维加特尼达尼布的抗血管生成活性可以恢复肺纤维化中肺结构的完整性。我们的研究结果表明，肺纤维化和新血管生成在肺纤维化的进展中相互作用。尼达尼布可能会干扰肺纤维化的这些关键发病机制，显着改善肺功能并使微血管结构正常化。需要进一步的工作来阐明微血管结构的结构适应性与使用 SRXTM 肺纤维化炎症之间的动态毛细血管 - 肺泡相互作用。微信扫描下方二维码了解更多：
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