依维莫司Everolimus辅助治疗与结节性硬化症相关的难治性局灶性癫痫发作

　　背景：依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂，已被用于治疗与结节性硬化症相关的各种良性肿瘤。我们评估了依维莫司的两种低谷暴露浓度，3-7ng/mL（低暴露）和9-15ng/mL（高暴露）的有效性和安全性，与安慰剂相比作为治疗难治性局灶性癫痫的辅助疗法在结节性硬化症中。　　

　　方法：在这个随机、双盲、安慰剂对照的第3阶段研究中，符合条件的2-65岁患有结节性硬化症和难治性癫痫发作（8周基线期≥16次）的患者接受一到三种伴随的抗癫痫药物治疗来自25个国家的99个中心。参与者被随机分配（1:1:1），通过交互响应技术软件实施的置换区随机化（6个区组），接受安慰剂、低暴露依维莫司或高暴露依维莫司。随机化按年龄亚组（<6岁、6至<12岁、12至<18岁和≥18岁）进行分层。患者、研究人员、研究中心工作人员和申办方的研究团队对治疗分配不知情。依维莫司的起始剂量取决于年龄、体表面积、并伴随使用细胞色素3A4/P-糖蛋白诱导剂。　　

　　在6周的滴定期间和12周的核心阶段维持期间根据需要调整剂量以达到目标谷值范围。在整个研究过程中，患者或其护理人员在癫痫发作日记中记录事件。主要终点是维持期间癫痫发作频率相对于基线的变化，定义为所有随机患者的缓解率（癫痫发作频率降低≥50%的患者比例）和癫痫发作频率降低的中位数百分比。　　

　　发现：2013年7月3日至2015年5月29日期间，366名患者被纳入并随机分配至安慰剂(n=119)、低暴露依维莫司(n=117)或高暴露依维莫司(n=130)。安慰剂的反应率为15·1%（95%CI9·2-22·8；18名患者），而低暴露依维莫司的反应率为28·2%（95%CI20·3-37·3；33名患者）；p=0·0077)和高暴露依维莫司的40·0%（95%CI31·5-49·0；52名患者；p<0·0001）。　　

　　安慰剂组癫痫发作频率降低的中位数百分比为14·9%（95%CI0·1-21·7），而低暴露依维莫司组为29·3%（95%CI18·8-41·9；p=0·0028)和39·6%高暴露依维莫司(95%CI35·0-48·7;p<0·0001)。安慰剂组13名(11%)患者、低暴露组21名(18%)和高暴露组31名(24%)患者发生3或4级不良事件。接受安慰剂的3名(3%)患者、接受低暴露量依维莫司的16名(14%)和接受高暴露量依维莫司的18名(14%)报告了严重不良事件。不良事件导致安慰剂组有2名(2%)患者停止治疗，而低暴露组有6名(5%)患者和高暴露组有4名(3%)患者。　　

　　解释：在结节性硬化症和难治性癫痫患者中，与安慰剂相比，依维莫司Everolimus辅助治疗显着降低了癫痫发作频率，且安全性尚可。详情请扫码咨询: