TPO 受体 c-Mpl 主要在 HSC 上表达。艾曲波帕（eltrombopag）通过与 c-Mpl 结合来启动信号转导，因此 Janus 激酶 2 磷酸化酪氨酸残基，从而刺激下游级联 STAT、PI3K、丝裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶。因此，c-Mpl/TPO 信号通路被激活并部分调节 HSC 细胞周期进程和更新。之前甚至可以证明艾曲波帕通过骨髓 HSC 和造血祖细胞的扩增在脐带血移植中诱导多向反应。
在这些结果的基础上，几组在 HSCT 后持续性血细胞减少的情况下，假设并尝试使用艾曲波帕通过 TPO 激动剂刺激残留的 HSC，并取得了可喜的结果。唐等人。已经用艾曲波帕治疗了 12 名 HSCT 后患者，这些患者对继发性移植物功能不良的标准治疗反应不佳。共有 10 名（83.3%）患者对治疗有反应；8 人达到 CR，2 人达到部分反应。12 个月总生存率为 83.3%，所有 CR 患者均保持反应。Marotta等人报告了一项具有类似队列规模的进一步研究。使用艾曲波帕作为原发性移植失败和移植功能差的患者的一线治疗 (n = 13)。总体而言，7/13 (53.8%) 患者报告血液学反应，其中 6 名患者显示 CR (46.2%)。在这两项研究中，艾曲波帕的耐受性良好，并且没有报告克隆进化的迹象。与再生障碍性贫血使用的 150 毫克/天相比，相当低（通常 <100 毫克/天）。在我们的研究中，根据耐受性和反应，使用的初始剂量为 75 mg，然后在大多数患者中增加到每天 150 mg。
在本队列中，共有 10/12 名患者 (83.3%) 获得 CR，实现了不依赖输血。这些结果是通过口服艾曲波帕单药治疗的患者获得的，这些患者的血细胞严重减少，否则可能需要 CD34+ 选择的干细胞加强或第二次异基因 HSCT 来恢复有效的造血功能。有趣的是，对 8 名患者在艾曲波帕治疗前的骨髓活检分析显示，存在 10-25% 范围内的细胞毒性 T 淋巴细胞（以 CD3+ 和细胞毒性颗粒相关 RNA 结合蛋白 TIA1 为标志）浸润。骨髓中细胞毒性T细胞的浸润是否会影响移植物功能不良的发生，目前尚不清楚。表明在再生障碍性贫血患者中，T 细胞克隆通过直接细胞 - 细胞接触和响应 CD34+ 细胞的 IFN-γ 分泌显着抑制造血祖细胞的生长。他们假设这些细胞毒性 T 细胞甚至可能导致再生障碍性贫血的发病机制。
此外，铁过载已被证明对人 CD34+ 细胞的成红细胞分化具有抑制作用。它通过抑制 BCL2 基因表达来增加细胞内活性氧 (ROS) 的水平，从而促进未成熟成红细胞的凋亡。最近报道，升高的 ROS 水平与 DNA 损伤和细胞凋亡增加有关，导致移植功能差的患者骨髓中 CD34+ 细胞耗尽。这些研究支持高血清铁蛋白水平与移植物功能差之间的强关联。在一些再生障碍性贫血患者中，铁螯合疗法可能会导致显着的造血反应。描述了一名患有严重再生障碍性贫血的患者，移植后被诊断为移植物功能差，主要由于铁螯合治疗而实现完全造血恢复。
在本研究中，艾曲波帕治疗开始前的中位铁蛋白水平为 3126（范围：897-6770）ng/ml，其中 9/12 患者的铁蛋白水平 >2000 ng/ml。这可能归因于大量的输血支持，因为几乎所有患者都是急性白血病患者。九名重度贫血患者中有六名进行了铁螯合，除一名（第 10 名）外，所有患者均不依赖输血。根据这一初步结果，可以假设艾曲波帕和铁螯合疗法之间存在协同作用。
在最后一次随访时，3 名患者死亡，1 名原发性植入失败成功再移植。在其余 8 名患者中，7 名维持 CR 标准并且不依赖输血。我们的研究有几个限制因素，即回顾性特征、小队列规模以及缺乏用于比较药物效果的对照组。缺乏艾曲波帕开始和停止的明确标准，由临床病程决定。有必要进行更大的前瞻性研究来证实我们的初步结果。
总之，在本研究中，在接受过大量预处理的 HSCT 后血细胞减少患者中，使用艾曲波帕获得了较高的总体缓解率。这些初步发现证实了先前小组的结果，表明 HSCT 后出现难治性血细胞减少症的患者可能会受益于艾曲波帕的治疗。现在艾曲波帕的价格是多少？更多详情可咨询下方微信。
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