了解来那度胺Lenalidomide耐药的模式

　　在当前的分析中，我们旨在通过分析均质治疗的复发/难治性MM患者群体（均接受泊马度胺和地塞米松）来了解来那度胺耐药的模式，而不添加可能混淆分析的第三种药物。我们的主要发现包括来那度胺暴露持续时间的重要性、无IMiD间隔对泊马度胺与地塞米松组合后反应和存活率的影响，以及来那度胺剂量与耐药性之间缺乏相关性。　　

　　随着来那度胺维持治疗的广泛使用，来那度胺治疗期间疾病进展已成为常见的临床情况。如果低剂量来那度胺（如维持期间）期间的进展与全剂量来那度胺期间的进展具有相同程度的阻力，则仍有争议。泊马度胺是蛋白酶体抑制剂和IMiD治疗失败的患者的主要治疗选择27,28因此，对于接受来那度胺维持治疗或其他以来那度胺为基础的疗法（如来那度胺/地塞米松）治疗进展的患者来说，这也是一种选择，该疗法已被批准并广泛用于老年患者。然而，尚未破译在药物类别中疾病进展的骨髓瘤患者的最佳治疗顺序。随着10至15毫克剂量的来那度胺被批准作为维持治疗，并在ASCT后的多发性骨髓瘤患者中广泛使用该策略，定义来那度胺耐药变得迫在眉睫：在5、10或15毫克剂量下复发来那度胺真的对来那度胺耐药吗？我们的数据表明，对来那度胺耐药的患者的结果不依赖于进展过程中使用的剂量；因此，我们指出，在使用较低剂量（5-15毫克）来那度胺时复发仍与不良结果相关，实际上意味着对来那度胺的真正耐药性。然而，由于很少有患者在来那度胺单药治疗期间出现进展，因此我们的数据并不直接适用于来那度胺维持期间疾病进展的临床病例。然而，鉴于缺乏这些患者的数据，　　

　　在本研究中，我们还评估了泊马度胺联合地塞米松的疗效，重点关注既往来那度胺暴露时间和来那度胺暴露持续时间。该分析的动机与对来那度胺和其他潜在IMiD的耐药机制有关。我们的数据表明，当给予泊马度胺时，既往来那度胺治疗的持续时间更长与更好的结果相关。这可能会导致假设这些患者可能患有更“对IMiD敏感”的疾病，因此在更换IMiD或至少将IMiD保留在治疗的骨干中时可能会受益更多。在我们的分析中，我们还观察到在接受不同IMiD（从来那度胺到泊马度胺）治疗的患者中更长的无IMiD间隔的主要重要性。并导致了IMiD抗性克隆的出现。因此，更长的IMiD-free间隔与更高的反应率和更长的PFS和OS之间的关联可能是抑制抗性克隆或本质上更敏感的疾病的间接迹象。无IMiD间隔的18个月的截止时间不是绝对的，因为它是根据我们患者的特征和基于Pd开始后3个月至少PR概率的分析选择的。该截止值仅表示更长的无IMiD间隔的影响，应仅被视为粗略的衡量标准；需要在独立队列中进一步验证。　　

　　因为在选择短期内多线治疗失败的患者时可能存在偏差，我们针对从最初诊断开始的疾病持续时间、来那度胺的最后一剂以及地塞米松的使用：来那度胺治疗的持续时间仍然更长，无IMiD间隔时间更长仍然是获得更好结果的重要和独立预后因素。这些数据不应导致不能在来那度胺治疗失败的患者中使用泊马度胺的结论，但如果最近出现IMiD耐药性且无IMiD间隔时间较短，医生应注意潜在的较低活性。我们的数据反而为使用三联体组合提供了论据，例如添加环磷酰胺的组合，已被探索并可能克服IMiD耐药性并进一步改善结果。此外，泊马度胺可能能够部分克服这种抗性（反映在反应率没有显着差异），但IMiD抗性克隆的逃逸导致更短的PFS和OS。此外，我们的数据可用于评估各种泊马度胺组合的大型3期研究的结果并解释潜在差异。　　

　　这并不奇怪，因为我们的患者在先前治疗、暴露和药物耐药性方面与这2项研究中接受治疗的患者具有相似的特征。我们的患者之前没有广泛接触过抗CD38抗体；然而，今天有些患者在接触来那度胺之前已经接触过抗CD。在此类患者中，对IMiD的疾病耐药模式可能不同，正如我们小组的一项小型研究所示，该研究表明，当daratumumab和已产生耐药性的IMiD联合使用时，可能会产生协同效应。　　

　　我们的研究有一定的局限性。首先，这是一项回顾性研究。其次，对于我们分析的不同患者亚组，患者数量可能相对较少，但使用共同疗法降低了治疗的混杂效应。泊马度胺联合地塞米松通常用于来那度胺治疗失败的患者，但添加第三种药物可提高缓解率和PFS；然而，在这种情况下，第三种药物的额外作用会混淆分析。第三，并非所有患者都在Pd之前接受来那度胺，但这使我们能够评估无IMiD间隔的重要性。第四，很少有患者在接受来那度胺维持治疗（即使用较低剂量的来那度胺但不使用地塞米松）时出现进展，因此在该患者人群中应谨慎看待我们的结果。最后，我们认为需要进一步验证以更好地理解和定义来那度胺耐药性，其中还应包括接受来那度胺维持治疗的患者。　　

　　总之，泊马度胺联合地塞米松是治疗来那度胺Lenalidomide难治性骨髓瘤患者的有效疗法；然而，对来那度胺的耐药性不是剂量依赖性的。既往来那度胺治疗持续时间较长（可能作为固有IMiD敏感性的标志）和无IMiD间隔时间较长（提示IMiD敏感克隆可能重新出现）的患者具有较长的PFS和OS，而与先前的治疗线无关。这些数据应在独立队列中进行评估，以确定对IMiD和其他药物耐药的患者的最佳治疗策略。详情请扫码咨询：