在新辅助化疗前用他拉唑帕尼/他拉唑帕利效果如何

　　本研究旨在确定在新辅助化疗前将乳腺癌患者纳入单药靶向治疗试验的可行性。具体而言，我们在携带有害 BRCA 突变 (BRCA+) 的患者中评估了 他拉唑帕尼/他拉唑帕利。具有种系 BRCA 突变和≥1 cm、HER2 阴性原发肿瘤的患者符合条件。研究参与者接受了治疗前活检、2 个月的他拉唑帕利、研究外核心活检、蒽环类药物和基于紫杉烷的化疗 ± 卡铂，然后进行了手术。在治疗 1 个月和 2 个月时，通过超声确定肿瘤大小的体积变化。成功定义为 20 名患者在 2 年内累积并且 <33% 经历了 4 级毒性。该研究在 13 名患者（BRCA1 + n = 10；BRCA2 + n = 3) 在 8 个月内累积，没有 4 级毒性，只有一名患者由于 3 级中性粒细胞减少症需要减少剂量。中位年龄为 40 岁（范围 25-55），临床分期包括 I（n = 2）、II（n = 9）和 III（n = 2）。大多数肿瘤（n = 9) 是激素受体阴性的，其中之一是化生的。使用他拉唑帕利 2 个月后，所有患者的肿瘤体积均减少；中位数为 88%（范围 30-98%）。常见的毒性是中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、恶心、头晕和疲劳。单药靶向治疗试验在 BRCA+ 患者中是可行的。鉴于快速的累积率、显着的反应和有利的毒性特征，可行性研究被修改为 II 期研究，以确定单药他拉唑帕利 4-6 个月后的病理完全反应率。

　　他拉唑帕利（他拉唑帕尼）尤其是一种很有前途的 PARP 抑制剂，因为它具有显着的效力和卓越的 PARP 捕获特性。在他拉唑帕利的 I 期剂量递增试验中，14 名转移性乳腺癌患者接受了推荐的 2 期剂量每天 1 毫克的治疗。所有患者都有已知的 BRCA 突变，总体反应率为 50%，其中 5 名患者病情稳定 24 周。因此，临床受益率为 86%。鉴于他拉唑帕利的反应和耐受性，启动了 II 期（ABRAZO）和 III 期（EMBRACA）试验。鉴于 PARP 抑制在 BRCA 突变肿瘤患者中具有很强的已知和证明的关系，关于可手术乳腺癌的治疗效果以及耐药机制的进一步信息仍然是有保证的。

　　在该试点试验中，我们试图评估在开始标准护理化疗和确定性手术之前的 2 个月窗口内使用单药 PARP 抑制剂他拉唑帕利。最初，该试验设计为 20 名患者的试点，目的是确定未来的新辅助试验是否可行且毒性可接受。然而，在 13 名患者完成 2 个月的他拉唑帕利治疗后，出现了显着的临床反应和良好的治疗耐受性。该试验在大约 8 个月内招募了 13 名患者。使用他拉唑帕利2 个月后，中位肿瘤体积减少了 88%（范围 30-98%），并且没有观察到 4 级毒性。所有患者都能够在他拉唑帕利后及时接受标准护理的第三代化疗方案。由于反应和有利的毒性特征，

　　除了评估他拉唑帕利 2 个月后的临床反应外，还评估了后续化疗和手术后的病理反应。RCB 是一个连续指标，结合了原发肿瘤（大小和细胞结构）和淋巴结转移（数量和大小）的病理测量值，是远处无复发生存率的独立预测因子。在 TNBC 中，微小残留病 (RCB-I) 患者的预后与 TNBC 患者经历 pCR (RCB-0) 的患者相同。另一方面，广泛残留病灶（RCB-III）的患者预后较差。在这项可行性研究中，所有 TNBC 患者在手术时都具有 RCB-0 或 -I，包括化生性乳腺癌患者——一种已知对 NAC 反应有限的亚型。所有三名 RCB-II 患者都患有激素受体阳性疾病，因此，不太可能对 NAC 产生完全病理反应，并且正在接受辅助内分泌治疗。在手术时没有发现患有 RCB-III 疾病的患者。

　　鉴于此窗口试验的结果，已启动扩展队列。此次扩展计划使 20 名患者在最终局部治疗之前接受至少 4 至 6 个月的单药他拉唑帕利治疗。在使用他拉唑帕利期间，基线相关研究和每 2 个月的超声检查将继续进行。如果确定进展，将获得额外的活组织检查以评估耐药机制。由于患者在接受他拉唑帕利治疗后将立即接受手术，因此这种扩展将提供新辅助他拉唑帕利的病理评估。

　　结论：

　　在已知BRCA1 或 2 有害致病变异的患者中，在新辅助化疗（NAC）之前给予他拉唑帕利 2 个月，没有显着毒性或无法安全使用 NAC。所有 13 名患者都对新辅助治疗他拉唑帕利有临床反应，证明新辅助扩展试验是合理的。微信扫描下方二维码了解更多：