泊马度胺在来那度胺Lenalidomide进展后是有效的

　　试验的队列A的结果表明，在基于来那度胺的方案治疗失败后立即进行测序时，泊马度胺加低剂量地塞米松是有效且耐受良好的。患者先前接受的中位数为2线治疗，所有患者在参加研究之前都曾在该治疗线中接受过来那度胺治疗，并且大多数(87·5%)对其最近的包含来那度胺的方案无效。这些特征反映了来那度胺的益处在早期治疗中已基本耗尽的患者群体。32·1%的患者达到了ORR的主要终点，大多数患者疾病控制，没有患者出现临床复发。一半的患者还活着，并且在超过1年的时间内保持无进展。中位OS为41·7个月。　　

　　在ITT人群中，泊马度胺的中位治疗持续时间为5·1个月。值得注意的是，在达到MR（中位数，10·8个月）和≥PR（中位数，12·7个月）的患者中，泊马度胺的治疗持续时间增加了一倍以上。达到MR（13·9个月）和≥PR（28·5个月）患者的中位PFS高于ITT人群（12·2个月）。在实现MR的患者与ITT人群中观察到的更长的治疗持续时间强调了实现MR的益处。这些发现表明，在这种情况下，使用泊马度胺持续治疗可能会改善患者的长期预后。　　

　　安全性结果与泊马度胺已知的安全性特征一致。贫血是最常报告的3/4级血液TEAE，肺炎和疲劳是最常见的3/4级非血液TEAE。没有患者出现3/4级周围感觉神经病变。只有两次SPM发生率；值得注意的是，两名患者在干细胞移植前都接受了美法仑。在基底细胞癌患者中，SPM消退，患者在研究中继续治疗。发生间变性星形细胞瘤的患者既往有该病史。尽管这可能是复发，因此与泊马度胺治疗无关，但由于自上次发生以来的时间长，该事件被归类为SPM。　　

　　MM-014队列A的这些结果优于注册MM-002和NIMBUS(MM-003)试验以及STRATUS(MM-010)试验的结果，所有这些试验都研究了泊马度胺加低剂量地塞米松在后期治疗中（之前的5个治疗线与本研究中的2个治疗线的中位数相比）。虽然本研究中的ORR(32·1%)与MM-002(33%)、NIMBUS(31%)和STRATUS(32·6%)的泊马度胺加低剂量地塞米松组报告的ORR相似，在该分析中观察到的中位PFS（12·2个月）比之前每项研究中报告的要长（4·0-4·6个月）。在MM-014的队列A中观察到的更长的PFS可能归因于多种因素，包括之前提到的中位先前治疗线的差异。此外，本研究中的患者通常比之前试验中的患者有更深的反应：MM-014队列A中14·3%的患者获得了≥非常好的部分反应，而在NIMBUS中为5·6%，在STRATUS中为8·2%。本研究中的中位DOR（16·6个月）至少是之前试验报告的两倍（7·0-8·3个月）。在安全性方面也存在显着差异；该分析中报告的3/4级中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率（分别为10·7%和8·9%）明显低于先前每项研究（中性粒细胞减少症、41–50%；血小板减少症，19–24%）。尽管应谨慎解释交叉试验比较，但此处报告的结果支持RRMM中包含泊马度胺的方案的早期排序，包括在基于来那度胺的治疗失败后立即排序。　　

　　这些发现与之前的报告一起继续证明泊马度胺在来那度胺进展后是有效的，并且没有证据表明放弃基于IMiD药物的治疗。泊马度胺与来那度胺具有重要的药理学差异，包括对cereblon的亲和力更高、不同的Aiolos和Ikaros降解动力学以及不同的基因表达谱；此外，泊马度胺已证明对来那度胺耐药细胞具有活性，并且对来那度胺复发或难治的患者有效。泊马度胺克服来那度胺耐药性的一种潜在机制可能是持续的免疫刺激。在探索性免疫分析中，在基于来那度胺的治疗后立即对泊马度胺进行测序导致持续的T细胞刺激活性，包括增强CD8+T细胞的免疫药效学含量，而没有减少CD4+亚群。CD3内+子集，第5个治疗周期第1天的P值（P=0·039）比第3个治疗周期第1天的P值（P=0·014）更接近显着性阈值，但这可能是与在较晚时间点可用于分析的较少患者相比，免疫药效学减弱的作用更小；重要的是，在两个时间点都保持了统计显着性。此外，在CD8+子集中，治疗周期5第1天的P值（P=0·020）比治疗周期3第1天的P值（P=0·020）离显着性阈值更远（P=0·034)，尽管在较晚的时间点功率降低。　　

　　双联方案，如泊马度胺加低剂量地塞米松，对于不能耐受三联方案的患者（如体弱患者）或可能无法使用三联方案中包含的新药的患者是合适的选择。尽管如此，重要的是要承认三联疗法现在是MM治疗的标准。在MM以三联方案为重点的治疗方案的背景下，这些结果证明了泊马度胺加低剂量地塞米松在需要有效治疗方案的患者群体中的安全性和有效性，并有助于越来越多的数据支持添加这种双联方案的新药。本研究队列B的中期结果表明，对于RRMM患者，在接受1或2线先前治疗后，泊马度胺、低剂量地塞米松和达雷妥尤单抗的三联方案是有效且安全的。3期OPTIMISMM研究的结果表明，与硼替佐米联合地塞米松{medianthasone{11·20个月与7·10个月；风险比[HR]，0·61[95%置信区间(CI)，0·49–0·77]；P<0·0001}。PFS优势在评估的亚组中大体一致，包括对来那度胺难治的患者。值得注意的是，在仅接受一线治疗的患者中，泊马度胺、硼替佐米和低剂量地塞米松显示出PFS的显着改善与硼替佐米和低剂量地塞米松相比（中位数，20·73个月vs.11·63个月；HR，0·54[95%CI，0·36–0·82]；P<0·01）。毒性如预期。在随机2期ELOQUENT-3试验中，与泊马度胺联合低剂量地塞米松单药相比，在泊马度胺联合低剂量地塞米松中加入埃罗妥珠单抗可使死亡或进展风险降低46%（P=0·008）。其他2期和3期RRMM试验目前正在评估泊马度胺加低剂量地塞米松与卡非佐米(NCT01464034)、达雷妥尤单抗(NCT03180736)和isatuximab。此外，泊马度胺、达雷妥尤单抗和低剂量地塞米松的组合已在美国获得批准，与泊马度胺加低剂量地塞米松的适应症相同。　　

　　总之，泊马度胺联合低剂量地塞米松作为以来那度胺为基础的治疗失败的RRMM患者的三线治疗是安全有效的，这是一个临床相关的患者群体，在临床试验中的代表性较差。免疫谱分析表明，该方案在基于来那度胺Lenalidomide的治疗后直接具有持续的T细胞刺激活性。这些结果不仅支持在患者对来那度胺耐药后更早地对基于泊马度胺的治疗进行排序，而且还支持继续使用和研究基于泊马度胺的方案，这些方案在该患者群体中结合了具有互补作用机制的药物。详情请扫码咨询：