奥希替尼(osimertinib)在T790M突变肺癌患者中的应用

　　表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。然而，大多数患者对这些药物产生抗药性，因此他们的疾病会进展。奥希替尼（osimertinib）是第三代EGFR-TKI，即使存在常见的耐药性 Thr790Met（T790M）突变，也能抑制激酶，对于一线EGFR-TKI治疗后疾病进展的患者是一种有希望的治疗选择。AURA3 是一项随机 (2:1)、开放标签、III 期比较奥希替尼 (80 mg/d) 与铂类疗法加培美曲塞 (500 mg/m2) 在 419 名EGFRT790M 突变的晚期NSCLC患者中的疗效，这些患者在一线EGFR-TKI治疗后疾病进展.该亚组分析评估了 osimertinib 的安全性和有效性，特别是在 63 名参加AURA3 的日本患者中。主要终点是基于研究者评估的无进展生存期 (PFS)。与铂-培美曲塞组（n= 41）相比，奥希替尼组（n= 41）的PFS改善具有临床意义= 22;风险比 0.27；95% 置信区间，0.13-0.56）。奥希替尼组和铂-培美曲塞组的中位PFS 分别为 12.5 和 4.3 个月。确定与治疗相关的≥3 级不良事件发生在接受奥希替尼治疗的 5 名患者 (12.2%) 和接受铂-培美曲塞治疗的 12 名患者 (54.5%) 中。该亚组分析的安全性和有效性结果与AURA3整体研究的结果一致，并支持在接受一线EGFR-TKI治疗后疾病进展的日本EGFRT790M 突变阳性NSCLC患者中使用奥希替尼。

　　奥希替尼（osimertinib）是一种口服、不可逆、中枢神经系统渗透性 EGFR-TKI，对突变的EGFR具有高选择性，包括具有 T790M 突变的EGFR。奥希替尼的 I 期研究发现，在接受 EGFR-TKI 抑制剂先前治疗后出现疾病进展的患者中，总体 ORR 为 51%。在可评估的具有确诊EGFRT790M 的患者中，缓解率为 61%，在未检测到EGFRT790M 的患者中，缓解率为21%。在先前接受 EGFR-TKI 治疗的患者的 II 期单臂研究中研究了奥希替尼 80 mg 每天一次的安全性和有效性。在对 199 名患者的 II 期研究数据进行分析时，3% 的患者获得了完全客观的缓解，67% 的患者获得了部分缓解，AE 可控制。

　　本研究的目的是评估奥希替尼（osimertinib）在 AURA3 招募的 63 名日本患者中的安全性和有效性。这是一项针对EGFRT790M 突变的 NSCLC 患者的随机、开放标签、III 期临床试验，这些患者在一线 EGFR-TKI 治疗后疾病进展。

　　我们在日本亚组的研究结果与整个研究队列的结果一致。与日本亚组的铂-培美曲塞组相比，奥希替尼组的 PFS 和肿瘤反应有临床相关的改善（风险比，0.27；95% CI，0.13-0.56）。奥希替尼组的中位 PFS 为 12.5 个月，铂-培美曲塞组为 4.3 个月。

　　我们的结果与之前日本针对晚期EGFR突变 NSCLC患者进行的 III 期研究相似，这些患者对任何 EGFR-TKI 均未使用过，并随机接受另一种 EGFR-TKI 治疗、吉非替尼或化疗治疗，尽管目标患者是 TKI‐在这项 AURA3 研究中预先治疗的EGFRT790M 突变阳性，2报告吉非替尼的 PFS 显着长于化疗（分别为 10.4 个月和 5.5 个月；吉非替尼的 PFS 风险比，0.36；95% CI，0.25-0.51；P< 0.001)。这表明在携带EGFR 的患者中使用奥希替尼即使在日本人群中，也支持先前 EGFR-TKI 治疗导致疾病进展后发生 T790M 突变。值得注意的是，在筛查的 174 名日本患者和 1036 名总体患者中，分别有 63 名（36.2%）和 413 名（39.9%）患者参加了 T790M 突变阳性状态的研究。因此，日本和全球队列之间记录有EGFRT790M 突变的患者比例大致相似。

　　在当前的研究中，与整个研究队列 (22%) 相比，奥希替尼组的 AE 数值差异很小。然而，奥希替尼在日本患者中的安全性与整体队列大体相似，目前没有发现新的安全性信号。奥希替尼组中的三名日本患者经历了 3 次 ILD 相关 AE（CTCAE 1 级和 2 级），所有 3 名患者均康复。与整个研究队列相比，日本亚组的 ILD 严重程度没有增加。

　　总之，这项研究的结果表明，在 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的携带EGFRT790M 突变的日本 NSCLC 患者中，奥希替尼（osimertinib）作为标准方案是有效的。奥希替尼的耐受性相对较好，归类为 CTCAE ≥ 3 级或 SAE 的因果相关 AE 的发生率较低。在这个日本患者亚组中的发现与在整个研究队列中观察到的结果一致。微信扫描下方二维码了解更多：