卡马替尼(Capmatinib)代表了MET-TKI开发的重大成就

　　METex14NSCLC 的两类MET靶向疗法目前正处于临床开发阶段：小分子MET酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和针对 MET/HGF 的抗体疗法。2020年，MET TKI卡马替尼（Capmatinib）获得了METex14NSCLC的监管批准，代表了MET TKI开发的重大成就。

　　自肝细胞生长因子 (HGF) 配体及其受体 MET 原癌基因 (MET) 通路被确立为促进癌症生长和转移以来，已经过去了三十多年。MET外显子 14 跳跃 (METex14) 改变发生在所有非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 3-4% 中，通常发生在老年患者（70 岁以上）中，并通过改变受体降解所需的区域。MET 的多激酶抑制剂，如克唑替尼，以及最近的选择性 MET 抑制剂，如卡马替尼和特波替尼，已在METex14 中证明了临床疗效和安全性临床试验中的非小细胞肺癌患者。这些结果导致全球监管机构批准了 MET 抑制剂。这一成功也激发了进一步开发针对肺癌中METex14的治疗策略的兴奋。

　　新设计的选择性靶向 MET 的小分子抑制剂已被开发用于治疗METex14NSCLC，并且它们已显示出有希望的活性。Capmatinib (INC280, INCB28060; Novartis) 是一种高度选择性和有效的 Ib 型 MET 抑制剂，在体外和体内对MET激活的临床前癌症模型具有活性。Capmatinib在肺癌细胞系中抑制 MET 激酶活性，平均 IC50值为 0.13 nM，基于细胞的 IC50值为 0.3–0.7 nM。两项开放标签、多中心、I 期剂量递增和扩展研究（NCT01546428，n = 44;NCT01324479，n = 38) 证明了临床安全性并确定安全剂量为 400 毫克，每天两次，在MET改变的肿瘤中，NCT01324479和NCT02276027报告了初步的抗肿瘤功效。

　　卡马替尼（Capmatinib）在METex14NSCLC 中的疗效建立在 GEOMETRY mono-1 试验 (NCT02414139) 中，这是一项多中心、非随机、开放标签、多队列和 II 期研究，招募了 97 名转移性METex14非小细胞肺癌患者。患者每天两次口服卡马替尼 400 mg，直至疾病进展 (PD) 或出现不可接受的毒性。在 28 名初治患者中，ORR 为 68%（95% CI：48-84）（64% PR 和 4% CR），反应持续时间为 12.6 个月（95% CI：5.5-25.3），并且mPFS 为 9.69 个月。在先前接受治疗的 69 名患者中，ORR 为 41%（95%CI：29-53）（所有 PR），DOR 为 9.7 个月（95% CI：5.5-13），mPFS 为 5.42 个月。此外，在该试验中，13 名患者出现脑转移，其中 7 名中枢神经系统病变缩小，其中 4 名消失。该药物的疗效似乎与任何特定的MET外显子 14 变体无关，并且治疗耐受性良好，主要副作用是外周水肿和恶心。有了这组结果，2020 年 5 月 6 日，capmatinib 获得美国 FDA 的批准，用于治疗转移性 NSCLC，其肿瘤具有导致MET外显子 14 跳跃的突变，如 FDA 批准的测试所检测到的。此外，FDA 还批准了 FoundationOne CDx 检测（Foundation Medicine, Inc.）作为卡马替尼的伴随诊断。

　　一些II期研究正在进行中的NSCLC患者，包括NCT03693339在韩国和NCT03911193在意大利。此外，一项 II 期试验 (NCT04460729) 将正式评估卡马替尼（Capmatinib）单药在初治或预先接受过一两种先前全身治疗的MET外显子 14 突变晚期 NSCLC 人群中的颅内疗效。已经转移到脑部了。此外，卡马替尼在一线环境中的验证性 II 期数据正在等待中。微信扫描下方二维码了解更多：