自噬核心遗传变异在易瑞沙/吉非替尼治疗中的临床意义

　　EGFR-TKIs 对具有激活EGFR突变的晚期肺腺癌患者显示出显着的治疗益处。考虑到自噬在 EGFR-TKIs 治疗中的重要作用，我们假设自噬核心基因的遗传变异可能有助于易瑞沙/吉非替尼治疗晚期肺腺癌的结果。我们系统地检查了 108 名接受吉非替尼治疗的晚期肺腺癌患者的 11 个自噬核心基因中的 27 个潜在功能性遗传多态性。我们发现ATG10rs10036653、ATG12rs26538、ATG16L1rs2241880和ATG16L2rs11235604与肺腺癌患者的生存率显着相关（均P < 0.05）。之中EGFR突变患者、ATG5rs688810、ATG5rs510432、ATG7rs8154、ATG10rs10036653、ATG12rs26538、ATG16L1rs2241880和ATG16L2rs11235对疾病预后有显着影响。

　　我们还发现ATG5rs510432、ATG5rs688810、ATG10rs10036653 和ATG10rs1864182 与对吉非替尼的原发性或获得性耐药相关。ATG10rs10036653 多态性的功能分析表明ATG10与肺癌细胞中的 T 等位基因相比，等位基因可能会增加转录因子 OCT4 的结合亲和力。我们的结果表明，自噬核心遗传变异在易瑞沙/吉非替尼治疗中显示出潜在的临床意义，特别是在晚期肺腺癌患者中，突出了基于种系和体细胞变异检测的 EGFR-TKI 期间患者定制决策的可能性。

　　肺癌是全世界常见和最致命的癌症之一。目前，它被分为两大病理类型。大约 80% 的肺癌患者被定性为非小细胞肺癌 (NSCLC)，20% 为小细胞肺癌 (SCLC)。对于非小细胞肺癌，有几种亚型，例如腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，并且所有类型都可能出现罕见的组织学变异。与 SCLC相比，NSCLC 对化疗和/或放疗相对不敏感。具有激活突变的表皮生长因子受体 (EGFR) 已被证明是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 治疗 NSCLC 的有希望的治疗靶点。与铂类化疗相比，EGFR-TKIs 显着延长无进展生存期 (PFS)显示出巨大优势。晚期 NSCLC 患者，尤其是具有腺癌组织学和EGFR活性突变的患者，显示出 EGFR-TKI 的巨大临床益处。EGFR突变的频率在东亚人群中最高，包括中国人。然而，大多数患者，即使是具有EGFR突变的病例，在中位 PFS 为 10-16 个月后出现耐药性，随后在初始 EGFR-TKI 治疗后疾病进展。EGFR-TKI耐药的具体机制尚不完全清楚，极大地限制了其在临床上的应用。

　　EGFR-TKIs 已被证明是治疗 NSCLC 的有希望的方法，特别是对于携带EGFR突变的肺腺癌患者。除了EGFR突变之外，我们和其他人还发现生殖系变异可能是吉非替尼治疗的预后标志物。在这项研究中，我们系统地评估了来自 11 个自噬核心基因的 23 个 SNP 和晚期肺腺癌患者的治疗结果。自噬核心基因的多个遗传变异，即ATG5rs510532 和ATG10rs10036653，被发现与临床结果显着相关，尤其是在那些有EGFR 的患者中突变。据我们所知，我们的研究是第一个检查自噬 SNP 在EGFR突变腺癌患者中的临床意义的研究。

　　累积的证据表明，自噬起到从药物的抗肿瘤效果逃离了至关重要的作用。在 NSCLC 细胞中，易瑞沙/吉非替尼治疗可诱导ATG5表达升高和自噬增加。吉非替尼诱导的细胞毒性在ATG5沉默抑制自噬后大大增强，这表明ATG5调节的自噬抑制代表了一种有前途的方法来提高EGFR-TKIs的功效。同样，佐久间等人。发现ATG5 的耗尽，一种自噬抑制剂，可显着降低缺氧条件下EGFR突变的肺腺癌细胞的吉非替尼耐药细胞活力。这些结果阐明了ATG5可能是影响吉非替尼治疗临床结果的关键基因。因此，潜在的功能性ATG5rs510532 遗传变异也可能是吉非替尼治疗的预后标志物，这在生物学上是合理的。

　　总之，自噬核心基因中的ATG5rs510532 和ATG10rs10036653 遗传变异与易瑞沙/吉非替尼治疗的晚期肺腺癌的临床结果显着相关。通过检测EGFR突变对这些遗传变异进行基因分型可能会改善对治疗结果的预测。我们的研究还强调了根据种系和体细胞变异检测的组合进行患者定制决策的可能性，尤其是在 EGFR-TKI 期间。微信扫描下方二维码了解更多：