曲美替尼和达拉非尼引起的眼部毒性

　　黑色素瘤是最致命的皮肤癌。近年来，开发了新的化疗药物以延长无进展生存时间。然而，越来越多的作者报告了严重的眼部副作用。称为丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路的信号通路在恶性黑色素瘤的发展中起着关键作用。在大约一半的患者中检测到 BRAF 基因突变。这种突变诱导 MAPK 途径的转化，并导致负责肿瘤细胞存活的基因转录。

　　曲美替尼（Trametinib）是一种丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂，适用于 BRAF V600E 或 V600 K 基因突变的皮肤黑色素瘤。 80-90% 的黑色素瘤显示 BRAF V600E 突变，10-20% 显示 BRAF 突变V600 K。曲美替尼可作为单药使用或与达拉非尼联合使用。Dabrafenib 是一种 BRAF 抑制剂，可选择性抑制 BRAF V600E 激酶，并应减少恶性肿瘤细胞的增殖。一项涉及 700 多名患者的 3 期临床研究表明，与标准化疗药物相比，曲美替尼和达拉非尼的组合显着延长了无进展生存时间。

　　报告一例因转移性皮肤黑色素瘤 IV 期而接受曲美替尼和达拉非尼治疗的患者发生葡萄膜炎和神经视网膜脱离的病例。

　　案例展示

　　我们评估了一名 66 岁视力丧失男性的裂隙灯检查、眼底镜检查、光学相干断层扫描、荧光素和吲哚菁绿血管造影。眼底镜检查显示中央凹浆液性视网膜神经脱离，双眼中央凹周围有白点。虽然停止使用曲美替尼和达拉非尼治疗，但在 2 周后观察到前葡萄膜炎。一年后再次开始治疗，再次出现浆液性视网膜神经脱离，但未出现前房炎症反应。

　　结论

　　接受曲美替尼和达拉非尼治疗的患者应从治疗开始时连续接受眼科检查。

　　最近，一些报告介绍了 MEK 抑制剂的眼部副作用。Dabrafenib 和 Trametinib 均抑制 MAPK 通路，用于治疗转移性皮肤黑色素瘤。它们延长了无进展生存时间。报告的眼部副作用是视网膜静脉阻塞，在曲美替尼中发生率 <1.5%，在曲美替尼和达拉非尼中发生率高达 2% 的脉络膜视网膜病变以及发生率未知的葡萄膜炎。已经描述了用于恶性黑色素瘤患者的其他药剂。BRAF 抑制剂威罗非尼（通常与 MEK 抑制剂考比替尼联合使用）与 4%的葡萄膜炎和甚至 26%的浆液性视网膜病变相关。

　　我们的患者同时出现脉络膜视网膜病变伴神经视网膜脱离和葡萄膜炎。眼科检查显示脉络膜视网膜病变后立即停止使用曲美替尼和达拉非尼治疗，但此后左眼首先出现葡萄膜炎，右眼 2 周后出现葡萄膜炎。Dabrafenib 最终停止使用，患者报告眼部并发症有所改善，直到再次开始使用这两种化学疗法。眼部副作用出现一年后，视力稳定，未检测到炎症进展。

　　我们观察了 14 名因转移性黑色素瘤接受曲美替尼和达拉非尼治疗一年半的患者。一名患者出现前葡萄膜炎，一名患者出现神经视网膜脱离，一名患者同时出现葡萄膜炎和神经视网膜脱离。

　　Urner-Bloch 等人对 32 名接受 Binimetinib 治疗的患者进行了报告 MEK 抑制剂治疗眼部副作用的最大研究。仅发现轻度和自限性视网膜病变。一些作者发表了关于接受曲美替尼和达拉非尼的患者出现严重全葡萄膜炎和多发性浆液性视网膜脱离的简短报告。

　　总之，接受 MEK 抑制剂（尤其是曲美替尼和达拉非尼）治疗的患者应进行连续眼科检查，因为有些患者的症状不存在或可能很轻微。应根据眼部副作用的严重程度重新评估治疗剂量。需要进一步的研究来评估眼部副作用的潜在剂量相关效应。微信扫描下方二维码了解更多：