急性髓系白血病 (AML) 是最常见的成人白血病，在美国每年诊断出约 21,000 例病例 这种遗传异质性恶性肿瘤的特征是髓系祖细胞异常增殖和部分分化阻滞，导致未成熟细胞的积聚患者骨髓和外周血中的原始细胞，引起出血、感染和贫血等躯体症状，最终导致死亡。FMS 样酪氨酸激酶-3 受体酪氨酸激酶 (FLT3)，通常参与造血和树突细胞的生长、分化和存活，约 30% 的 AML 患者由于体细胞突变而失调并导致预后不良。最常见的突变见于约 25% 的 AML 患者和 <5% 的骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者，在受体的近膜结构域中导致内部串联重复（ITD）；更罕见的突变发生在 FLT3 的“激活环”内，并且已在约 7% 的 AML 患者中发现。致癌的、组成性激活的 FLT3 对细胞转化的贡献及其普遍性表明，靶向 FLT3 可以为 AML 提供治疗益处。在随后的临床前研究和临床试验中研究的 FLT3 激酶抑制剂中，广谱激酶抑制剂 Midostaurin（米哚妥林）是第一个获得卫生当局批准的用于治疗突变 FLT3 阳性的靶向疗法反洗钱。在这里，我们概述了 Midostaurin 的早期设计、其对致癌 FLT3 活性的临床前发现，以及其作为 FLT3 突变阳性 AML 和几种罕见血液疾病的治疗剂的后续临床开发。
米哚妥林（Midostaurin）是在一项旨在优化星形孢菌素蛋白激酶 C 抑制活性的药物发现工作中被鉴定出来的，星形孢菌素是一种从Streptomyces staurosporeus 中分离出来的天然产物，已被证明可以抑制白血病和黑色素瘤细胞系的生长。
基于在肿瘤细胞系和鼠异种移植模型中的支持性抗增殖活性，midostaurin 已进入临床试验，无论是作为单药还是与化疗联合用于患有实体瘤或淋巴组织增生性疾病的患者，但尽管确定了耐受性良好的给药方案，药物疗效不足以保证进一步的临床开发。Midostaurin 随后被证明可以抑制其他几种蛋白激酶的活性，包括 PDGF 和 VEGF 受体激酶，并且该药物被评估为治疗糖尿病视网膜病变的血管生成抑制剂。
2001 年，Dana-Farber 癌症研究所和诺华制药公司合作，在基于细胞的检测中鉴定突变 FLT3 阳性 AML 的抑制剂。在低纳摩尔浓度下，midostaurin 被发现能有效抑制小鼠造血细胞的增殖，这些细胞已经转染了编码 FLT3 激酶中的 ITD 或 D835Y 点突变的构建体，使它们独立于生长因子。在这些早期研究中，随后证明midostaurin 通过抑制FLT3 激酶活性抑制许多突变FLT3 阳性AML 细胞的生长和诱导细胞凋亡，以及抑制细胞周期进程。此外，向移植了骨髓的小鼠口服米司他林以诱发 AML 样疾病，显着延长了生存期。
FLT3 中的激活突变导致 AML 预后不良的理解，刺激了 FLT3 抑制作为该疾病的治疗方法的临床研究，因此在复发患者中以早期临床研究确定耐受良好的剂量测试了米司他林.尽管发现作为单一药物的临床疗效有限，但在晚期患者中联合使用米司他林与标准化疗可改善临床反应。基于这些令人鼓舞的结果，在一项大型随机 III 期试验中对米杜林进行了研究，该试验将其添加到新诊断的 FLT3-阳性 AML。
米哚妥林（Midostaurin）于 2017 年 4 月（由 EMA 于 9 月）获得 FDA 批准，用于新诊断的、突变的 FLT3 阳性成人 AML 患者，作为阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固联合治疗方法的一部分；同时，LeukoStrat CDx FLT3 突变检测被批准作为伴随诊断。同时，midostaurin 被批准作为罕见血液疾病成人患者的单一疗法，包括肥大细胞白血病 (MCL)、侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM) 和系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤 (SM-AHN)。这是由于伴随的发展，基于 Midostaurin 有效抑制 D816V 突变的 KIT 受体酪氨酸激酶，在肥大细胞恶性肿瘤的发病机制中起重要作用。微信扫描下方二维码了解更多：
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