雷德帕斯(Midostaurin)在AML中的临床前研究

　　雷德帕斯（Midostaurin），以前称为 PKC412，是一种口服给药的多靶向酪氨酸激酶抑制剂，可抑制多种激酶，包括原癌基因 c-Kit (KIT)、血小板衍生生长因子、脾相关酪氨酸激酶 (SYK)、细胞 Src 激酶 (SRC) 和血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1/-2。雷德帕斯被开发作为天然可用星形孢菌素的治疗替代品，以抑制 PKC 活性。几项体外和动物研究证明了雷德帕斯在阻止细胞增殖方面的功效。这些发现导致了对 32 名晚期实体瘤患者的 I 期研究，其中midostaurin 表现出相对安全的特征，具有低度的胃肠道和血液学毒性。尽管随后的研究使用了不同的方案，但认为 150 毫克/天的治疗剂量足以进行进一步研究。

　　随后的临床试验研究了雷德帕斯在实体癌和淋巴瘤中的效用，但未能复制临床前研究结果。具体而言，midostaurin 在淋巴增殖性疾病中作为单一药物进行了测试，种不同的实体瘤联合 5-氟尿嘧啶，非小细胞肺癌联合吉西他滨和顺铂，和转移性黑色素瘤作为单一药物，没有表现出显着的活性，但显着地保持了低毒性。此外，midostaurin 通过在动物模型中抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 的抗血管生成活性导致临床研究检查其在糖尿病视网膜病变和黄斑水肿中的作用。Midostaurin 在 100 毫克/天的较低剂量下显示出减少糖尿病视网膜病变和黄斑水肿的活性，但在这些长期使用 Midostaurin 的患者中注意到的胃肠道毒性特征限制了其在糖尿病患者中的进一步临床开发。

　　雷德帕斯Midostaurin 在 AML 中的临床前研究

　　在AML的米哚妥林的活性的第一个证据是在2002年在药物筛选测定，Weisberg等人证实米哚妥林的功效在诱导G1停滞和细胞凋亡在FLT3-突变的Ba / F3白血病细胞株和小鼠模型。在随后的一项研究中，Grundler 等人证明，midostaurin 可以抑制FLT3-ITD编码的蛋白质，当时它被认为是 AML 中最常见和最具侵略性的突变之一。将雷德帕斯midostaurin 与组蛋白去乙酰化酶抑制剂LAQ824（现在称为dacinostat）结合使用，在抑制FLT3 方面表现出协同活性- 突变的 AML 细胞系，这是第一个临床前实验之一，表明将 midostaurin 与其他已建立的白血病药物结合使用。此外，与体外FLT3野生型白血病细胞系相比，midostaurin 与常规抗白血病药物（如阿糖胞苷、多柔比星和伊达比星）联合使用时，在抑制FLT3突变方面表现出更强的协同作用。有趣的是，midostaurin 在FLT3突变的 AML 细胞系中引发细胞凋亡，同时在FLT3野生型细胞系中诱导细胞周期停滞。因此，使用雷德帕斯midostaurin 的背景可能在决定其反应方面很重要。这些 AML 的临床前研究和米司他林在实体瘤临床试验中的相对安全性支持了临床试验的发展，以评估米司他林治疗 AML 患者的效果。

　　雷德帕斯Midostaurin 最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、疲劳和头痛。鉴于米司他林的胃肠道副作用，建议在给药前使用预防性止吐药，如昂丹司琼、奥氮平或劳拉西泮。虽然米妥林与健康个体的 QTc 延长无关，但使用米妥林的 AML 患者有 10.1% 的 QTc 延长，而安慰剂组为 5.7%。未发现与 QTc 延长相关的临床事件。建议在接受米司他林治疗的 AML 患者中评估 QTc 间期，尤其是与其他延长 QTc 的药物（如某些止吐药、喹诺酮类和唑类）同时使用，并在可能的情况下避免同时使用延长 QTc 的药物或用合适的替代品替代它们，可行时。

　　雷德帕斯Midostaurin在肝脏中通过 CYP3A4代谢为其活性代谢物 GGP6221 和CGP52421，然后通过粪便排出体外。当与酮康唑、泊沙康唑或伏立康唑同时给药时，雷德帕斯水平显着增加，而当与利福平共同给药时，该水平降低。由于大多数 AML 患者通常使用第二代抗真菌药物作为预防或治疗，因此有必要调整剂量和监测毒性。对于同时服用强效 CYP3A4 抑制剂（如泊沙康唑或伏立康唑）的患者，建议将米妥林剂量减至 25 mg，每天两次。一些专家可能会建议在这种情况下使用艾沙康唑作为首选唑，因为它被认为是 CYP3A4 的中度抑制剂，并且仍然是一种非常有效的抗真菌剂。虽然这可能是一个合理的选择，但在这个主题上没有明确的共识指导方针。微信扫描下方二维码了解更多：