达克替尼Dacomitinib治疗患者和剂量减少患者的中位PFS相似

　　与ARCHER1050的总体研究结果一致，BIRC评估的达克替尼与吉非替尼相比，在日本EGFR阳性晚期NSCLC患者中作为一线治疗给药时可改善PFS。有利于达克替尼的中位PFS延长8.9个月具有临床意义。达克替尼对EGFR外显子19缺失或外显子21L858R替代突变的患者也有效，对具有外显子21L858R替代突变的患者有更大的改善。尽管这些亚组的患者数量有限，但这些结果也与报告的总体人群的结果一致。由于OS事件数量有限，因此两个治疗组的中位OS都不成熟。尽管治疗组之间的ORR没有显着差异，但达克替尼组的DOR长于吉非替尼组。与吉非替尼相比，达克替尼组观察到的更大临床益处可能与以下事实有关：吉非替尼是选择性靶向EGFR且可逆的第一代EGFRTKI，而达克替尼是第二代EGFRTKI，不可逆且不可逆。是EGFR/HER1、HER2和HER4的抑制剂。ARCHER1050中，研究者评估达克替尼的中位PFS为16.6个月。3阿法替尼报告的研究者评估的中位PFS7（另一种EGFRTKI第二代不可逆抑制剂）在具有EGFR突变的NSCLC患者中为11.1个月。　　

　　在ARCHER1050的日本人群中，采用达克替尼的盲法独立中央审查(BICR)的中位PFS为18.2个月。然而，不同试验的疗效比较受到试验方法学和疾病特征差异的限制。例如，ARCHER1050排除了中枢神经系统转移患者，而LUX-Lung和FLAURA试验则包括了这些转移患者。　　

　　尽管每个组的患者数量很少，但在日本亚组ARCHER1050dacomitinib中，与吉非替尼相比，具有外显子19缺失和外显子21L858R替换的患者的PFS有所改善。在阿法替尼LUX-Lung（包括日本患者的亚组分析）和LUX-Lung试验（但不包括LUX-Lung7）中，外显子19缺失患者的PFS改善大于外显子21L858R置换患者突变。　　

　　在目前的分析中，达克替尼的安全性是可控的，与整个研究人群相比，在日本患者人群中没有观察到新的安全性信号。日本患者中最常报告的与达克替尼相关的AE是皮肤和胃肠道疾病，这与达克替尼和其他第一代和第二代EGFRTKI的已知安全性特征一致。达克替尼组中的大多数日本患者都减少了剂量或中断了给药，主要是由于AE。与总体人群相比，两个治疗组中日本亚组中出现AE导致剂量减少或给药中断的患者比例更高，3可能与较低的中位体重（分别为55.1和59.9kg）以及与总体人群相比日本患者的初始达克替尼暴露量较高有关。在两种达克替尼剂量减少水平（每天30毫克和15毫克）下，中位体重以及体重的上限和下限均低于保持达克替尼初始45毫克每日剂量的患者。　　

　　降低剂量后，日本人群中与达克替尼相关的常见AE（即腹泻、口腔炎、痤疮样皮炎和甲沟炎）的严重程度降低，与之前报道的总体人口一致。正如整个ARCHER1050人群所见，在每天一次45mg的初始达克替尼剂量后，可以根据每位患者的耐受性实施剂量减少，以降低毒性的严重程度，提高耐受性，并允许延长治疗时间。治疗持续时间，从而使患者有机会从治疗中获得最大收益。与阿法替尼(LUX-Lung3)的描述类似，这些发现表明与达克替尼相关的治疗相关AE的出现以及随后的剂量调整是治疗持续时间的潜在预测标志物。　　

　　对于总体人群，尽管按接受的最低剂量计算的PFS结果并非基于随机化标准，但所有达克替尼治疗患者和剂量减少患者的中位PFS相似。PFS的益处在接受剂量减少的患者中得以维持。对于日本人口，虽然样本量有限，但结果与总体人口相似。　　

　　在总体人群中，与将剂量降至30mg或15mg每天一次作为最低剂量的患者相比，保持每天一次45mg达克替尼剂量的患者往往具有最低的初始达克替尼暴露量。在日本亚组中，在第一个治疗周期后，从最初的达克替尼每天45mg剂量没有任何剂量减少的患者似乎比接受达克替尼剂量减少的患者的初始暴露量略低，尽管患者每个治疗组的数量有限。阿法替尼已经报道了剂量减少和药物暴露之间的这种关系。在阿法替尼LUX-Lung6试验中通过减少剂量来管理AE，使更多患者能够继续接受阿法替尼治疗并从治疗中获得最佳益处。此外，在包括日本患者在内的EGFR阳性晚期NSCLC患者中对阿法替尼进行的真实世界观察性研究中，与阿法替尼相关的AE的严重程度由于剂量调整而降低，而没有失去有效性。通过遵循阿法替尼16和达克替尼等第二代EGFRTKI的既定AE管理协议，日本的临床实践中可以优化治疗。　　

　　接受EGFRTKI治疗的EGFR阳性晚期NSCLC患者的整体治疗可能会通过适当使用后续全身抗癌疗法而延长。来自ARCHER1050试验的日本人群中的大多数患者接受了≥1次后续全身抗癌治疗，包括化疗和其他EGFRTKI（包括奥希替尼）。在本研究中，日本患者接受的不同后续全身抗癌治疗的数量和顺序在达克替尼和吉非替尼组中差异很大；然而，奥希替尼作为后续治疗的比例在两组中相似（达克替尼患者为9.7%，吉非替尼患者为11.1%）。　　

　　可能有助于改善OS的因素是停用研究药物后后续治疗的影响。接受第三代EGFRTKI作为后续治疗的患者似乎比接受化疗的患者具有更长的生存期。就日本患者而言，OS尚不成熟，并且能够使用osimertinib的患者数量非常有限，因为它在研究登记结束后1年才广泛使用。EGFR阳性NSCLC治疗指南中提到了序贯治疗的重要性，该指南根据患者的疾病特征推荐使用奥希替尼（如果之前未接受过）、化疗或其他靶向药物。多国、回顾性、观察性GioTag研究显示了序贯疗法对EGFR阳性NSCLC的益处，其中使用第二代EGFRTKI（阿法替尼）继以奥希替尼治疗延长了治疗时间，并报告了患者的临床获益EGFR阳性NSCLC，表明在一线二代EGFRTKI后使用奥希替尼作为后续全身抗癌治疗是一种有效的治疗顺序。　　

　　最后，与总体研究结果一致，在日本患者的一线治疗中，达克替尼与吉非替尼相比提高了中位PFS和中位DOR。与总体人群相比，基于日本人群耐受性的达克替尼剂量调整更频繁，并且是延长达克替尼Dacomitinib治疗持续时间的关键管理策略。基于这些结果，达克替尼Dacomitinib应被视为日本EGFR阳性NSCLC患者的一线治疗选择。详情请扫码咨询：