来那替尼/奈拉替尼是一种不可逆的TKI

　　估计有 15-20% 的乳腺癌过度表达人表皮生长因子受体 2 (HER2/ERBB2/neu)。两种小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，拉帕替尼和来那替尼，已被批准用于治疗 HER2 阳性 (HER2+) 乳腺癌。拉帕替尼是一种可逆表皮生长因子受体（EGFR/ERBB1/HER1）和 HER2 TKI，与卡培他滨联合用于治疗晚期 HER2+ 乳腺癌，与曲妥珠单抗联合用于激素受体阴性转移性乳腺癌患者的治疗，以及与芳香酶抑制剂联合用于 HER2+ 乳腺癌的一线治疗。来那替尼/奈拉替尼是下一代不可逆的泛 HER TKI，在美国用于对接受曲妥珠单抗治疗 1 年后的早期 HER2+ 乳腺癌成年患者进行扩展辅助治疗。在欧洲，来那替尼用于扩展辅助治疗早期激素受体阳性 HER2+ 乳腺癌成年患者的扩展辅助治疗，这些患者在完成之前的基于曲妥珠单抗的辅助治疗后不到 1 年。临床前研究表明，这些药物具有不同的特性，可能会影响其临床活性。

　　来那替尼/奈拉替尼是 FDA 于 2017 年批准的不可逆泛 HER TKI 。来那替尼适用于接受基于曲妥珠单抗的辅助治疗后的早期 HER2 过表达/扩增型乳腺癌成人患者的扩展辅助治疗。来那替尼于 2018 年获得欧盟委员会的上市许可，适用于早期激素受体阳性 HER2 过度表达/扩增的乳腺癌成人患者的延长辅助治疗，这些患者在完成先前的辅助曲妥珠单抗治疗后不到 1 年。

　　来那替尼/奈拉替尼是在筛选 6,7-二取代-4-(芳基氨基)喹啉-3-腈衍生物时发现的，是被认为是 HER2 和EGFR，通过激酶和细胞增殖试验评估。在广泛的毒理学和药代动力学研究。之后，选择来那替尼进行临床评估。

　　激酶测定显示，来那替尼/奈拉替尼在纳摩尔浓度下抑制 HER2 和 EGFR 活性（平均 IC50± 标准误差 [SE]：分别为 59 ± 13 nM 和 92 ± 17 nM），而不会显着影响一组丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，包括 AKT、细胞周期蛋白 D1/CDK4、细胞周期蛋白 E/CDK2、细胞周期蛋白 B1/CDK1 和 c-RAF，或酪氨酸激酶 c-Met 。据报道，来那替尼以19 nM的平均 IC50抑制 HER4 活性。在一组具有不同 EGFR 和 HER2 表达的细胞系中进行的蛋白质结合染料增殖测定证实了来那替尼对这些具有低纳摩尔 IC50受体的选择性HER2 过表达细胞系（SKBR3、BT474 和 3T3/neu）的值 (2–3 nM) 和EGFR 过表达表皮样癌细胞系 A431 的IC50值略高（平均值 ± SE：81 ± 9 nM）。HER2/EGFR 阴性细胞系（3T3、MDA-MB-435 和 SW620）中的平均 ± SE IC50值均≥690 ± 84 nM。来那替尼抑制配体依赖性和非依赖性磷酸化 HER2 和 EGFR 活性以及下游 MAPK 和 AKT 信号传导。尽管停用了药物，但基于其在细胞系模型中的抗增殖作用证实来那替尼共价结合，发现它对细胞周期相关的细胞周期蛋白 D1、蛋白 27 和成视网膜细胞瘤蛋白具有浓度依赖性影响。最后，在过表达 HER2（3T3/neu 和 BT474）和 EGFR（SKOV-3 和 A431）的异种移植模型中，来那替尼显着抑制体内肿瘤生长。来那替尼的药效学、药代动力学和潜在的治疗领域已经过审查。

　　总之，细胞毒性的临床前评估表明来那替尼/奈拉替尼和拉帕替尼之间存在一些差异。在 HER2+ 乳腺癌细胞系模型中，来那替尼是一种比拉帕替尼或阿法替尼更有效的增殖和下游信号通路抑制剂，并且可以增强曲妥珠单抗在曲妥珠单抗敏感的 HER2+ 乳腺癌细胞系中的作用。先天性或获得性曲妥珠单抗耐药的细胞系模型对来那替尼敏感，而来那替尼耐药的细胞系模型对曲妥珠单抗、拉帕替尼和阿法替尼具有交叉耐药性。拉帕替尼对 HER 家族成员的不完全抑制可能是允许通过激活 EGFR/HER3 和 HER4 产生耐药性的决定因素。在曲妥珠单抗中加入 TKI 是有益的，拉帕替尼和来那替尼均可改善曲妥珠单抗敏感的 HER2+ 细胞对曲妥珠单抗的反应；帕妥珠单抗的加入不会增强这种效果。在先天性 HER2 靶向治疗耐药细胞系模型中，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和来那替尼的三联组合比拉帕替尼三联更有效。

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