口服米托坦(LYSODREN)后的群体PK数据分析

　　米托坦（LYSODREN）是肾上腺皮质癌术后治疗最有效的药物。在成人中，起始剂量为 2-3 g/天，应略微增加以达到 14-20 mg/L 的治疗指数。该研究开发了米托坦（LYSODREN）的群体 PK 模型并模拟推荐/高剂量方案。我们回顾性分析了 38 名患者的数据文件，其血浆浓度为 503，用于药代动力学分析。Monolix 2019R1 版本用于非线性混合效应建模。进行蒙特卡罗模拟以评估在 1 个月和 3 个月时达到目标的概率（PTA ≥ 14 mg/L）。米托坦浓度数据最好用线性单室模型来描述。估计的 PK 参数（受试者之间的变异性）为：8900 L (90.-1(29.3%) 清除率 (Cl)。发现 HDL、甘油三酯 (Tg) 和潜在协变量影响 Cl。每天 3、6、9 和 12 克的三个月时的 PTA 分别为 10%、55%、76% 和 85%。对于一个月 15 克/天然后 5 克/天的负荷剂量，第一个月和第三个月的 PTA 分别为 57% 和 69%。这是米托坦的第一个 PKpop 模型，突出了 HDL 和 Tg 协变量对清除率以及超快代谢者亚群的影响。模拟表明，推荐的剂量方案不足以在第三个月达到治疗阈值。

　　使用基于单阶段群体方法的非线性混合效应模型，我们对米托坦（LYSODREN）的群体药代动力学模型进行了限定，该模型可以预测长达 1500 天暴露的不同血浆浓度水平。这种长时间的随访对于捕捉米托坦的后期稳态是必要的。使用按照当前推荐的实践（如 TDM）从医生的要求中汇总的常规数据，我们发现米托坦浓度最好用单室模型来描述。据我们所知，这是描述米托坦个体间 PK 变异性的第二个群体模型，但第一个强调了两个亚群和 Tg/HDL 协变量对 Cl 的影响。包含潜在协变量改进模型预测：拟合优度图和 BIC (ΔBIC = 34)、残差分布 (PWRES、IWRES)。克霍夫斯等人通过使用迭代的两阶段贝叶斯方法模拟了米托坦浓度。这些建模程序不区分个体间和个体内的可变性。因此，方差被高估，这需要许多样本来估计单个参数。由于米托坦具有高亲脂特性，他们对三室模型进行了限定，其吸收常数 (Ka) 估计值比消除常数 (Kelm)慢得多，对应于触发器现象，例如缓释制剂与立即释放制剂这没有说明。估计的 Ka 为 0.005 h-1这似乎与已发表的数据在生理上不相容。尽管如此，我们通过固定 Ka 研究了具有三室的结构模型，但参数估计的精度超出了预定义的标准（RSE > 200%）。此外，最终阶段似乎难以捕捉，因为中央隔室测量的浓度将低于我们的量化限制。第一个使用药代动力学建模方法来捕捉估计参数的个体间变异性的是 Arshad 等人。他们工作的独创性是实施随时间变化的清除来表征单室模型上的自诱导。

　　在另一个例子中，Di Paoli 等人详细记录了一份病例报告，该报告证明米托坦的 TDM 是必不可少的。然而，即使是 TDM，患者在多次减少给药方案后 6 个月也恢复了良好的生活质量。由于副作用频率高，米托坦耐受性差总是导致减少剂量或暂停治疗。主要问题是米托坦在脂肪组织和器官中的强烈扩散，由大 V 反映，从体内缓慢消除。因此，我们决定增加给药方案必须以非常合理的方式进行，以避免观察到可能导致不良反应发生的残留浓度> 20 mg/L。

　　我们的研究有一些局限性。首先，患者的 PK 数据稀少，吸收阶段的数据有限。生物利用度和吸收阶段取决于食物摄入量但此信息不可用。我们的数据仅是关于治疗组合和临床反应的部分数据。然而，如果我们想提高我们对靶标和靶标类型的了解，我们是否仍然需要考虑总米托坦浓度或仅考虑游离部分？我们必须编译 PK/PD 数据以建立联合模型并专注于感兴趣的生物标志物。由于部分数据，未评估米托坦的耐受性。临床研究对于评估高于当前推荐剂量的米托坦剂量的临床效用和安全性是必要的。

　　基于模型的模拟表明，在开始治疗时推荐的剂量方案不足以在适当的延迟内达到治疗指数。优化米托坦（LYSODREN）的主要困难在于能够控制其高变异性的一部分。肾上腺皮质癌患者的个性化护理开始通过决策算法合理化。应系统地整合群体药代动力学以改进医疗决策。在个体间差异很大且由于不利的药代动力学而无法调整个体浓度的情况下，我们可以使用该模型来估计个体参数。以达到目标和提高医生可见度的唯一合理方式是结合治疗药物监测并使用该模型来模拟给药方案，以优化与最佳反应相关的暴露并降低不良反应。微信扫描下方二维码了解更多：