尼达尼布(nintedanib)临床药代动力学

　　在哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺动脉高压、肺癌等多种呼吸系统疾病中，已成功建立联合用药方案。由于有两种抗纤维化药物可用于治疗 IPF，因此将吡非尼酮和尼达尼布（nintedanib）联合使用以获得协同效应可能是合乎逻辑的下一步。在一项随机、双盲、II 期、剂量递增试验中，在 50 名日本 IPF 患者中评估了 nintedanib 的安全性、耐受性和药代动力学，根据先前存在的吡非尼酮治疗进行分层，观察到添加 nintedanib 时尼达尼布暴露量降低的趋势与单独给予吡非尼酮相比。尽管这项研究提供了尼达尼布和吡非尼酮联合治疗的首个数据，但由于患者人数少和治疗持续时间有限（最长 28 天），无法得出安全性和有效性的结论。在有数据证明尼达尼布和吡非尼酮对 IPF 患者的疗效和耐受性/安全性之前，不推荐联合治疗。

　　尼达尼布临床药代动力学

　　尼达尼布（以前称为 BIBF 1120）的临床药代动力学已在健康志愿者和癌症或 IPF 患者中进行了多项 I和 II 期临床试验作为单一疗法和联合用药的研究与其他代理。口服后，尼达尼布被迅速吸收。1-3小时后，最大血浆浓度（C ^最大值）得以实现。尼达尼布的平均终末半衰期为 13-28 小时。尼达尼布的总体药物暴露（血浆浓度-时间曲线下面积 [AUC]）显示剂量成比例增加。在至少 6 个月的治疗期内，未观察到暴露量减少。继多个每日两次尼达尼布的给药，观察到只有尼达尼布曝光的轻微堆积，与根据基于AUC 0-12小时，1.33 1.66平均累积比Ç最大值。IPF 标准剂量 150 mg 每天两次，稳态时的平均Cmax在 35–40 ng/mL 范围内，约为 64–74 nmol/L (FW = 539.62 g/mol)。尼达尼布参数的患者间变异性为中到高。末期尼达尼布的表观分布容积较高，表明药物的组织分布较高，全身清除率较高。尼达尼布消除的主要途径是通过代谢，代谢物通过胆道系统排泄到粪便中。nintedanib 的尿排泄是轻微的。已在健康志愿者中探索了尼达尼布的代谢。尼达尼布在甲酯部分裂解，产生羧酸盐，然后与葡萄糖醛酸结合，并在进一步的步骤中与 1-O-酰基葡糖苷酸。因此，尼达尼布的代谢主要不依赖CYP450酶。

　　IPF中的作用机制

　　尼达尼布（nintedanib）是一种有效的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，靶向血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)α 和 β（IC50[半数最大抑制浓度] = 59 和 65 nmol/L）；成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)-1、-2、-3 和 -4 (IC50=69、37、108 和 610 nmol/L)；和血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1、-2 和 -3（IC50=34、21 和 13 nmol/L）。尼达尼布与这些受体的 ATP 结合袋竞争性结合，从而阻断细胞内信号传导。尼达尼布还抑制原癌基因酪氨酸蛋白激酶 Src (IC50=156 nmol/L)、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶 Lck (IC50=16 nmol/L)、Lck/Yes 新型酪氨酸激酶 Lyn (IC50=195 nmol/L) 和 Fms 样酪氨酸激酶 3 Flt-3 (IC50=26 nmol/L)。已经描述了特定酪氨酸激酶可能影响 IPF 病理的不同功能。然而，尚未确定抑制特定激酶对 IPF 中尼达尼布活性的确切贡献。

　　尼达尼布（nintedanib）已被证明可抑制来自 IPF 患者 (IPF-HLF) 或对照供体 (N-HLF) 的原代人肺成纤维细胞的生长因子诱导的增殖和迁移。根据使用的细胞类型和生长因子，IC50值从低于 1 到 226 nmol/L 。尼达尼布抑制转化生长因子 β 诱导的成纤维细胞向 IPF-HLF 的肌成纤维细胞转化，这由 α 平滑肌肌动蛋白 mRNA 表达确定。

　　关于尼达尼布（nintedanib）对体外 ECM 分泌的直接活性的数据很少。在高浓度 (1 μmol/L) 下，尼达尼布减少了 IPF-HLF 对 TGFβ 刺激的胶原蛋白分泌和沉积。尼达尼布还降低了分泌性组织金属蛋白酶抑制剂 (TIMP)-2 的水平。然而，在较低浓度（分别约为 1 和 100 nmol/L）下，MMP-2 的酶活性和分泌显着降低。此外，预计尼达尼布通过减少纤维化肺中成纤维细胞/肌成纤维细胞的数量，对 ECM 的分泌和沉积具有间接活性。尼达尼布减弱参与新血管生成、内皮细胞、血管平滑肌细胞和周细胞的细胞类型的增殖，IC50值范围从低于 7 到 290 nmol/L 。微信扫描下方二维码了解更多：