HER2患者对达克替尼Dacomitinib的敏感性突变可能有所不同

　　这是HER2靶向药物在肺癌患者中的第一个II期试验，这些患者根据肿瘤中HER2突变或扩增的存在进行分子筛选研究。12%的HER2突变个体使用达克替尼（一种HER2酪氨酸激酶抑制剂）获得了持久的部分缓解。　　

　　在肺癌中独立鉴定出与EGFR和KRAS相互排斥的HER2突变。探索肺癌中HER2扩增与HER2突变之间关联的报告产生了不同的结果。激酶域突变，主要是外显子20插入和点突变导致组成型HER2激酶激活，这被认为是由这些突变驱动的癌症对激酶抑制剂的敏感性的基础。随后，有几项报道称HER2激酶抑制剂，包括阿法替尼、拉帕替尼、来那替尼和来那替尼加替西罗莫司，可导致具有这些抑制剂的肿瘤患者消退突变。还报道了一名携带HER2外显子20（G776>LC）突变和HER2扩增的肺癌患者在接受曲妥珠单抗和紫杉醇联合治疗后出现部分反应。报告了16例YMVA肿瘤患者中的10例HER2外显子20插入经历了对HER2靶向治疗的部分反应，其中9例采用同步化疗，8例采用曲妥珠单抗。报告了一项单独使用曲妥珠单抗的部分反应。Tomizawa报告了一位类似患者对曲妥珠单抗加长春瑞滨的反应。而Gatzemeier等人的随机II期试验。得出的结论是，在HER2蛋白过度表达的肺癌中，将曲妥珠单抗添加到化疗中不会产生额外的活性，6名3+HER2过度表达或HER2扩增的患者的反应率为83%。最近发表了对该主题的评论。但是，尽管有这些评论和系列，但没有前瞻性试验探索在分子筛选存在HER2突变或扩增的患者中使用单药HER2靶向药物。报告的大多数反应是使用HER2靶向药物进行化疗。　　

　　该试验中达克替尼对HER2突变患者的活性证实了早期报道的类似患者使用HER2激酶抑制剂的益处。虽然回应所有提供临床获益，他们的数量很少，只有被认为在二化四例9bp的HER220个外显子插入和两例中的插入缺失的一个HER2外显子20的临床前研究表明，一些HER2突变在体外和体内均具有致癌性，类似于EGFR突变。HER2患者对达克替尼的敏感性突变可能有所不同，部分解释了临床发现。最常见的HER2突变位于与EGFR外显子20插入突变类似的位置，其中一些但不是全部也对达克替尼敏感。在具有最常见HER2突变的患者中没有记录到部分反应。相反，在患有YVMA的肿瘤患者中描述了阿法替尼的反应在该试验中13/26的患者中发现了外显子20插入。这些观察结果表明，单个药物的益处可能仅限于特定的畸变，而术语“HER2阳性肺癌”并不能充分定义这些疾病。的具体类型HER2基因突变，存在和程度HER2扩增和HER2蛋白的表达应为HER2靶向药物的未来研究每名患者进行精确的定义。　　

　　技术的进步使得使用多重检测板常规识别肺癌患者的致癌驱动因素成为可能，如今这些检测板已被推荐用于治疗指南中的所有腺癌患者。美国肺癌突变联盟和法国胸部合作组在3%（95%CI2%至4%）和1%（95%CI1%至2%）的肿瘤中检测到互斥的HER2突变分别为肺癌患者。下一代测序(NGS)正在迅速取代当前的多重面板。关于HER2，除了识别外显子20中的突变外，NGS面板还可以评估细胞外域突变和扩增的存在。这些不断扩展的能力正在增加可以通过批准和研究药物治疗的HER2畸变患者的数量。　　

　　这里报告的数据有局限性。这是一项探索性研究，没有预定义的主要终点、研究结果或特定于该HER2队列的样本量。本报告选择的终点与之前报告的EGFR队列相同。因为我们不确定HER2突变和扩增的频率，所以没有预先指定任何一组的样本量。由于HER2扩增检测是乳腺癌标本的标准检测，并且在所有研究中心均采用CLIA标准对肿瘤驱动因素进行多重检测，因此并未强制要求对分子异常进行集中确认。未收集组织以确定HER2蛋白表达。　　

　　达克替尼的这些结果强调了在患有HER2畸变的肿瘤患者中测试药物的前景和缺陷。虽然记录了持久反应，但它们的频率只是我们在突变阳性病例中观察到的靶向EGFR和ALK激酶抑制剂的一小部分，其中观察到反应率超过50%，包括76%的部分反应率和18个月的进展使用达克替尼治疗EGFR突变敏感患者的无生存期。超越HER2中特定分子畸变的多样性在肺癌中，HER2激酶抑制剂的可变有效性也可能反映了药物本身的内在活性。尽管我们在此证明了达克替尼在HER2突变型肺癌中的部分反应，但在类似患者中没有报告使用HER2激酶抑制剂来那替尼。在得出任何一种药物的结果决定了“HER2靶向治疗”在肺癌中的整体有效性之前，必须谨慎。　　

　　未来的试验必须评估足够数量的病例，并为研究中的每种药物进行精确的分子改变。HER2扩增、HER2蛋白表达与HER2之间的关系突变在很大程度上是未知的。这些异常对单独或在HER2突变情况下的HER2靶向药物的治疗功效的影响同样不清楚。其他途径的激活，特别是PI3KCA/mTOR，也可能发挥作用，正如观察到的那样，mTOR抑制剂替西罗莫司加来那替尼（一种HER2激酶抑制剂）的组合在HER2突变肺癌患者中产生的反应率高于单独使用来那替尼。更复杂的是，在其他癌症中，HER2靶向抗体在HER2扩增的癌症中显示出比酪氨酸激酶抑制剂更大的临床益处，尽管它们是致癌HER2信号传导的弱得多的抑制剂。这些对快速增长的患者群体中重要靶点的知识空白，使得对所有参与HER2靶向药物试验的病例的HER2突变、HER2拷贝数和HER2蛋白表达进行进一步研究和综合评估。　　

　　这项研究还强调了确定肺癌中“可操作”突变存在的复杂性。“可操作性”的精确分子靶标要求它们具有足够的频率，以使他们在前瞻性临床试验中的研究可行。如果EGFR的激活突变仅占所有EGFR的15%突变，而不是已发现的80%以上，临床试验能否检测到足够清晰的“信号”来证明药物开发的合理性？识别药物并证明其具有有意义的临床活动的挑战和资源是巨大的。在当今的药物开发和测试环境中，在分子定义的患者群体的“片段中的片段”中跟踪活动“信号”可能具有挑战性。承诺使用标准化的命名法和可搜索的数据库来共享肿瘤的精确分子谱，将机构和制药公司的努力联系起来，可以在解开这些复杂性方面大有帮助。　　

　　达克替尼Dacomitinib的这项II期试验表明，针对具有HER2畸变的肿瘤进行分子选择的肺癌患者的靶向HER2药物试验是可能的，并且可以导致有意义的反应，但仅限于选定的基因型。我们主张在进行联合试验之前记录HER2靶向治疗的单药活性，并在HER2扩增肿瘤患者中进行曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TDM-1的研究。此处介绍的结果可以帮助指导未来的研究，并进一步提高希望，即HER2作为肺癌靶点的重要性将继续增长，无论是在治疗的个体数量上还是在所获得的益处的大小上。详情请扫码咨询：