他拉唑帕利/他拉唑帕尼可能会改变前列腺癌的护理标准

　　在研究的第 1 部分中，研究人员首先寻求正确的他拉唑帕尼/他拉唑帕利和 enzalutamide 起始剂量。在将患者分成 2 组并检查患者对组合的反应后，确定研究中的患者应接受他拉唑帕尼/他拉唑帕利 (0.5 mg) 和 enzalutamide (160 mg)。

　　该研究第 1 部分的数据表明，他拉唑帕利加恩杂鲁胺对 mCRPC 患者是安全有效的。患者确实经历了治疗中出现的不良事件 (TEAE)，包括贫血、低白细胞计数和低血小板计数。然而，研究人员得出结论，这些 TEAE 是可控的。

　　“我毫不怀疑，这项研究很快就会取得[伟大的] 结果，并将改变我们患者的护理标准，”医学博士 Neeraj Agarwal 说。该研究的第 2 部分将总生存期和放射学无进展生存期作为主要终点，其剂量在第 1 部分中定义。此外，由于该试验正在招募有和没有 DNA 修复缺陷的患者，专家认为这种组合可能有益未来的所有前列腺癌患者亚群。

　　在接受靶向肿瘤学采访时，犹他大学亨斯迈癌症研究所医学教授 Agarwal 概述了 TALAPRO-2 试验，并讨论了其改变 mCRPC 患者护理标准的潜力。

　　靶向肿瘤学杂志：你可以讨论TALAPRO-2的背景是什么？

　　Agarwal：TALAPRO-2 是一项 III 期试验，正在评估 enzalutamide 加/减他拉唑帕尼/他拉唑帕利，一种聚（ADP 核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，用于 mCRPC 患者。

　　本研究分为 2 部分。第一部分已经完成并在 ASCO 2019 年会上发表，表明他拉唑帕尼与恩杂鲁胺的组合是安全的，我们得到了正确的剂量。下一步是一项全球 III 期注册试验，该试验将患者随机分配至恩杂鲁胺与恩杂鲁胺加 talazoparib。

　　为什么是这个组合？众所周知，他拉唑帕尼/他拉唑帕利是一种 PARP 抑制剂。与其他 PARP 抑制剂一样，它可以阻止前列腺癌细胞修复 DNA，尤其是在 DNA 修复蛋白已经缺乏的情况下。但是，他拉唑帕尼/他拉唑帕利比其他 PARP 抑制剂更进一步。它将 PARP 捕获在 DNA 上，并且由于这种他拉唑帕尼/他拉唑帕利独有的优势，它可能不必依赖于癌细胞内潜在的 DNA 修复缺陷。因此，当对患有进行性 CRPC 的患者给予恩杂鲁胺时，他们越来越依赖 PARP 来生存。当前列腺癌细胞被恩杂鲁胺杀死时，PARP 对前列腺癌细胞的存活至关重要。此时，我们使用他拉唑帕尼/他拉唑帕利来停用和捕获 PARP。这就是我们认为将是对抗这些前列腺癌细胞的终极武器。

　　该研究的最终目标是提高这些患者的生存率。[我们想提高] 不仅是放射学无进展生存率（这是共同主要终点），而且总生存率也是如此。

　　这项研究在全球范围内随机分配了 800 多名患者，并且已经在 27 个国家/地区开放。这项研究已经全面展开，我们希望看到令人兴奋的结果，这将改变这些患者的护理标准。

　　靶向肿瘤学：到目前为止的发现是什么？

　　Agarwal：到目前为止，我们所看到的 [发生在] TALAPRO-2 第 1 部分，这是一项关于该组合安全性和有效性的非随机研究。我们想 [找到] 正确剂量的他拉唑帕尼/他拉唑帕利与恩杂鲁胺。我们发现，当恩杂鲁胺 [给予] 全剂量和 talazoparib [给予] 每天 0.5 mg 时，他拉唑帕利非常安全并且与疗效相关。

　　该药片很容易服用，并且不会给患者每天服用太多药片造成负担。我认为这是一个很大的优势。到目前为止，从安全的角度来看，我们还没有看到任何令人担忧的信号。这是一个非常容易容忍的组合。

　　靶向肿瘤学：是否有任何与这种组合相关的 TEAE？

　　阿加瓦尔：恩杂鲁胺是一种耐受性非常好的药物。它会导致疲劳，但这些 CRPC 环境中的患者已经接受了睾酮抑制治疗。除了恩杂鲁胺之外，当我们添加他拉唑帕尼/他拉唑帕利时，我们没有看到疲劳增加。现在，有一些 PARP 抑制剂独有的 TEAE，例如较低的白细胞计数、贫血和较低的血小板计数。令人惊讶的是，使用我们在本试验中使用的剂量，我们没有看到这些 TEAE 的任何异常事件。

　　靶向肿瘤学：您认为这种组合在哪些其他前列腺可以护理亚组中发挥作用？

　　Agarwal：[这里]是这种组合的美妙之处。我们不仅在寻找患有带有 DNA 修复缺陷的肿瘤的前列腺癌患者。我们正在寻找所有患者，无论他们是否存在 DNA 修复缺陷。这是这次试验最大的新颖性或创新。希望所有前列腺癌患者都能从这种组合中受益。

　　将有一部分患者的肿瘤带有 DNA 修复缺陷，我们将分别研究它们，但我们不排除任何前列腺癌患者。

　　靶向肿瘤学：该试验的患者体验有何独特之处？

　　Agarwal：正如我所提到的，TALAPRO-2 第 2 部分是一项 III 期试验，将患者随机分配到恩杂鲁胺标准治疗组与恩杂鲁胺加他拉唑帕尼/他拉唑帕利组。这两种药物都是通过研究提供的，这是一个主要优势。在我看来，我的患者无需承担恩杂鲁胺的共付额这一事实非常吸引我，恩杂鲁胺的共付额可能因保险背景而异。话虽如此，我也被迄今为止组合的耐受性所吸引。

　　在我看来，他拉唑帕尼/他拉唑帕利是迄今为止我们体验过的最有效的 PARP 抑制剂，因为它具有独特的作用机制，包括将 PARP 捕获到 DNA 上。基于这些数据，包括安全性、耐受性和超出通常 PARP 抑制作用的独特作用，我认为恩杂鲁胺与他拉唑帕利是目前使用的所有类似组合中最有前途的组合。微信扫描下方二维码了解更多：