达克替尼Dacomitinib联合治疗在肿瘤中的活性如何

　　在这项1期研究中，我们研究了MEK抑制剂PD-0325901与泛HER抑制剂达克替尼在KRASmNSCLC、CRC和胰腺癌患者中的联合应用。根据当前试验和探索相同治疗策略的两项可比试验的初步疗效结果，决定于2016年12月限制招募KRASmNSCLC患者。当时，剂量扩展队列的招募正在进行中-7级。　　

　　由于连续和间歇给药方案中的主要毒性，剂量递增被终止。体能状态的快速下降和整体耐受性差在这方面发挥了重要作用。

　　我们的研究数据显示，大多数患者不能耐受达克替尼与PD-0325901以连续或间歇给药方案联合使用。在之前的1期剂量递增研究中，PD-0325901在连续给药方案中的剂量高达20mgBID，在21天服用/7天停药方案中服用30mgBID，在5日服用/2日服用10mg休息日计划已被调查。尽管正式的RP2D分别在10和15毫克BID的连续和5天开/2天停产计划中建立，但眼部毒性的发生，尤其是视网膜静脉阻塞，决定我们重新考虑RP2D。由于达克替尼与PD-0325901显示出潜在的重叠毒性，两种药物的起始剂量均为其单药治疗剂量的25-70%，即2mgPD-0325901BID在21天/7天停药和30mg达克替尼量子点。虽然相对较低，但这些剂量在各自的单药研究中证明了靶点参与和临床活性。　　

　　尽管如此，如DLT所示，六分之三的患者已经不能耐受初始剂量水平。鉴于PD-0325901的剂量与其单药最大耐受剂量相比相对较低，因此毒性可能尤其与达克替尼有关。因此，降低达克替尼剂量以增加PD-0325901的剂量，因为我们假设在肿瘤细胞通过上游酪氨酸激酶受体激活其逃逸机制之前，强烈的MEK抑制是阻断KRAS激活的MAPK通路所必需的。因为在5和6mg剂量水平出现眼部毒性，即无症状的中心性浆液性视网膜病变，我们停止了6mg的剂量递增，并建立了RP2D，即15mg达克替尼QD加6mgPD-0325901BID21的连续达克替尼给药工作天数/休息天数。　　

　　在5和6mg剂量下，PD-0325901的血浆浓度超过了目标水平（16.5ng/ml），这与基于异种移植小鼠模型的目标抑制一致，在整个剂量间隔期间。然而，在15mg达克替尼剂量下，对于大量患者，血浆浓度没有超过22ng/ml的临床前目标，这是HER2/HER3抑制的IC50（未发表数据）。　　

　　因此，在确定连续达克替尼给药的RP2D后，开始间歇给药计划以优化暴露并保持耐受性。Dacomitinib30mgQD4天/3天停药联合PD-03259016mgBID21天/7天停药，耐受性更好，但考虑到治疗依从性，决定进一步探索5天开/2天休息方案。由于另外两名患者的一次DLT（3级脱水）和多次1级和2级毒性，该剂量水平被认为是无法忍受的。在这些虚弱的肺癌患者中，达克替尼和PD-0325901的组合剂量超过目标水平被认为是无法控制的。　　

　　两种药物的药代动力学参数与先前报道的单药数据一致。我们的数据显示两种药物之间没有药代动力学相互作用的迹象。　　

　　不幸的是，只能在一名患者中评估与肿瘤反应数据相关的pERK调节。尽管pERK降低，该患者仍显示疾病进展。这可能意味着就持续时间或幅度而言，目标参与不足以对抗肿瘤反应。　　

　　患有转移性KRASm肿瘤的患者代表了一个医疗需求未得到满足的人群。已经探索了多种靶向KRAS的策略，包括法呢基转移酶抑制剂、干扰异戊二烯结合蛋白PDEδ-KRAS相互作用的小分子和靶向KRAS下游效应器的小分子，例如RAF、MEK或PI3K。然而，这些方法都没有成功。由于所有这些策略都依赖于针对单个蛋白质或途径，因此可以预期由于利用替代途径的肿瘤逃逸机制而导致耐药性的快速发生。因此，联合策略可能具有更持久的抗肿瘤作用。证明了在BRAF突变CRC患者中结合BRAF和EGFR抑制的概念的临床证明，基于合成致死药物筛选。BEACONCRC3期试验研究了BRAF和EGFR抑制联合使用或不使用MEK抑制剂，也显示了良好的结果。同样，在KRASm细胞中，发现MEK抑制与HER2和HER3抑制协同作用，在同一筛选中可识别合成致死相互作用。然而，与这些临床前观察结果相反，达克替尼加PD-0325901在KRASm肿瘤中的初步临床活性相对令人失望。毒性限制了结合完整的单药剂量，导致较低的暴露，这可能会限制临床抗肿瘤活性。　　

　　这种组合抗肿瘤活性有限的另一种解释可能在于KRAS蛋白广泛的通路间连接。虽然我们排除了同时发生KRAS和PIK3CA突变的患者，但PI3K通路的激活也可能由突变的KRAS直接触发，特别是在下游MEK抑制存在的情况下。此外，MAPK通路的重新激活也可能发生，类似于在BRAF突变的CRC细胞中观察到的BRAF抑制，特别是当上游受体没有被充分抑制时。事实上，尽管这涉及一个小队列，但与接受15mg达克替尼剂量水平的患者相比，接受30mg达克替尼治疗的患者疾病稳定的时间更长。　　

　　有趣的是，8名NSCLC患者中有6名(75%)实现了肿瘤消退，而24名CRC患者中有1名(4%)。此外，NSCLC患者的中位治疗持续时间（102天）长于CRC患者（87天），表明这些恶性肿瘤之间对研究治疗的敏感性存在差异。这一发现也反映在两项独立研究的结果中。赫斯特等人。表明在KRASmCRC患者的二线伊立替康治疗中加入MEK抑制剂并没有带来临床益处。然而，正如Jänne等人报道的那样，通过将MEK抑制剂司美替尼添加到多西他赛的二线治疗中，KRASmNSCLC患者的反应率有所提高，尽管没有观察到对无进展生存期和总生存期的显着影响。　　

　　为了解释肿瘤类型之间敏感性的差异，将在一项转化研究中探索几种生物标志物，该研究对KRASm肿瘤患者的配对肿瘤活检进行了探索，该研究在该1期试验和另外两项临床试验中使用三种不同的泛HER和MEK抑制剂组合治疗。试验。在转化研究中，分析将至少包括以下生物标志物：HER3、heregulin、BCL-XL、KRAS突变体与KRAS野生型等位基因频率比、KRAS拷贝数、KRAS表达水平和KRAS突变的性质。　　

　　总之，达克替尼Dacomitinib只能与PD-0325901以连续或间歇给药方案安全地联合使用，剂量远低于推荐的单药剂量。毒性阻止了达克替尼和PD-0325901的连续给药。尽管在NSCLC中看到了抗肿瘤活性的初步迹象，但确定具有可控（长期）毒性的剂量和方案是不可行的。因此，不建议在KRASmNSCLC患者中进一步探索达克替尼与PD-0325901的联合应用。详情请扫码咨询：