乐伐替尼(E7080)治疗患者常见不良事件的发生率

　　在（E7080）乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌的研究中，大多数患者出现了不良事件。在本报告中，我们检查了这项三期随机双盲研究中常见的乐伐替尼出现的不良事件。

　　方法

　　不良事件按照不良事件通用术语标准 v4.0 进行分级。392 名患者入组（乐伐替尼：261，安慰剂：131）并接受乐伐替尼 24 毫克/天或安慰剂。主要结局指标是：探索性单变量和多变量分析中与无进展生存期和总生存期以及其他变量的关联。

　　结果

　　乐伐替尼治疗患者中最常见的任何级别不良事件（任何级别；3 级）包括蛋白尿（32%；10%）、腹泻（67%；9%）、疲劳/虚弱/不适（67%；10%） )、皮疹 (23%; 0.4%) 和掌跖红斑感觉综合征 (33%; 3%)。这些不良事件没有 4 级事件。它们通常发生较早（至首次发病的中位时间 [周]：蛋白尿 [6.1]、腹泻 [12.1]、疲劳/虚弱/不适 [3.0]、皮疹 [7.3] 和掌跖红斑感觉障碍综合征 [5.9]），以及主要通过剂量调整来解决（中位解决时间 [周]：蛋白尿 [8.8]、腹泻 [18.1]、疲劳/虚弱/不适 [16.3]、皮疹 [5.9] 和掌跖红斑感觉障碍综合征 [20.0]）。2 名 (1%) 蛋白尿患者和 4 名 (2%) 疲劳患者因这些不良事件而停药。无进展生存期与任何不良事件无关。东方肿瘤合作组绩效状态（P = 0.001)、滤泡组织学 (P = 0.002) 和腹泻 (P = 0.023) 与多变量分析中的总生存期相关（腹泻患者的中位总生存期：未达到；未达到：17.1 个月）。

　　结论

　　在（E7080）乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌的研究中，最常见的不良事件通常发生在早期，主要通过剂量调整进行控制。总生存期与腹泻显着相关。

　　（E7080）乐伐替尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）和RET和KIT原癌基因的口服多激酶抑制剂。乐伐替尼最近在美国、欧洲和日本被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RR-DTC)，这是基于 (E7080) 乐伐替尼在分化型甲状腺癌中的关键 3 期研究结果。甲状腺癌 (SELECT)，其中乐伐替尼与安慰剂相比显着延长了无进展生存期 (PFS)（中位 PFS：18.3 个月与 3.6 个月；风险比 [HR]：0.21；99% 置信区间 [CI]：0.14– 0.31；P < 0.001)。

　　在 RR-DTC 患者中乐伐替尼的 3 期关键研究中，乐伐替尼达到了其主要终点并与安慰剂相比显着改善了 PFS（分别为 18.3 和 3.6 个月；HR：0.21；99% CI：0.14–0.31；P < 0.001 )。乐伐替尼的反应率也得到了显着提高（65% 对安慰剂为 2%）。在主要数据截止时（2013 年 11 月 15 日），尚未达到客观反应的中位持续时间。在最新的缓解分析中（数据截止日期为 2015 年 8 月 31 日），乐伐替尼的客观缓解中位持续时间为 30 个月（95% CI：18.4–35.2），安慰剂为 14.7 个月（95% CI 7.5–不可评估）。在 OS 的更新分析中（更新数据截止日期为 2014 年 6 月 15 日），使用保持秩的结构故障时间模型来调整交叉，OS 的 HR 为 0.53；95% CI：0.34–0.82，名义自举P = 0.0051。乐伐替尼的中位 OS 仍未达到，安慰剂为 19.1 个月。

　　与其他已建立的针对癌症的 VEGF 靶向疗法类似，乐伐替尼与 AE 相关，这些 AE 不同于细胞毒性治疗方案。VEGF 或 VEGFR 抑制剂在很大程度上耐受性良好，与细胞毒疗法相比，使用这些药物的患者不太可能停止治疗；然而，随着任何药物的长期使用，可能需要额外警惕副作用。此外，鉴于晚期疾病患者的整体身体状况不佳，临床医生应做好适当监测和管理 AE 的准备，以改善或维持患者的生活质量 。对 AE 的早期评估尤为重要，以便可以实施早期干预并使患者可以继续接受治疗。

　　在三期 SELECT 研究中，毒性很常见，几乎所有患者都报告了 TEAE（乐伐替尼，100%；安慰剂，90%）。常见的 TEAE 是高血压，已在单独的分析中进行了检查。在该分析中，描述的五种常见的乐伐替尼紧急 AE（腹泻、疲劳/虚弱/不适、蛋白尿、皮疹和 PPES）通常发生在早期——在开始治疗的前 2 个月内——并在治疗过程中减少。腹泻发生率在第一个周期最高，在乐伐替尼治疗的第二个和第五个周期之间相对稳定，然后下降。同样，疲劳/虚弱/不适的频率在第一周期中最高，但在第二周期之后急剧减少。虽然临床医生应考虑对进行性 RR-DTC 患者进行乐伐替尼治疗，但重要的是在治疗前充分控制原有疾病。对于既往患有高血压的患者来说尤其如此，因为这是最常见的乐伐替尼出现的 AE。微信扫描下方二维码了解更多：