hyper-CVAD与帕纳替尼ponatinib的组合非常有效

　　在这项正在进行的II期研究中，我们表明hyper-CVAD与ponatinib的组合非常有效，MMR和CMR率分别为37/37(100%)和29/37(78%)。传统上，Ph阳性ALL患者抗ALL化疗的结果非常差，特别是如果他们在第一次CR时没有接受ASCT。BCR-ABL1TKIs与化疗的组合显着改善了结果，特别是当TKIs早期加入并每天和持续进行化疗时。尽管化疗与第一代和第二代TKI的组合获得了高缓解率，但长期生存率仍然保持在40–50%，大多数复发患者获得T315I突变（30%到70%）。　　

　　经过2年多的随访，只有两名患者复发，未检测到T315I突变，与第一代和第二代TKI的经验相比有了显着改善。中位随访26个月，2年CR、EFS和OS率分别为97%、81%和80%。这些结果与之前使用hyper-CVAD和伊马替尼或达沙替尼治疗的类似患者的经验相比具有优势。伊马替尼报告的2年CR和OS率分别为58%和67%，达沙替尼为70%和64%。此外，我们的结果与成人急性淋巴细胞白血病(GRAALL)研究小组最近在一项比较hyper-CVAD与伊马替尼与低强度化疗与伊马替尼的两臂研究中治疗的268名患者的结果相比具有优势。该试验报告的2年EFS和OS率分别为55%和60%。　　

　　总体而言，该方案的耐受性良好。3级和4级副作用与已知的超CVAD毒性强度一致，包括中性粒细胞减少性发热、感染和肝功能障碍的发作。观察到高血压和血管副作用的发生率增加。ponatinib的主要安全问题是血管闭塞事件的发生，在PACE研究中报告的累积率为27%。尽管发生频率不同，但所有TKI均已观察到这些事件。因为帕纳替尼是一种多激酶抑制剂，抑制某些激酶（如VEGF、FGFR或PDGFR）可能会促进内皮功能障碍，从而使患者易患血栓栓塞事件。然而，其他机制也可能发挥作用。预先存在动脉粥样硬化或血栓栓塞风险因素的患者特别容易发生血管事件，需要密切监测或替代TKI使用。在1期、2期或一线试验中接受帕纳替尼治疗的683名患者的汇总数据表明，剂量强度可能与不良事件（包括心血管事件）的发生频率相关。因此，我们选择修改我们的策略，并建议患者转换TKI，或选择继续使用帕纳替尼的患者，将帕纳替尼的剂量降低至30mg，并在实现CMR后进一步降低至15mg。　　

　　在选择以较低剂量继续使用ponatinib的患者中，除1人(92%)外，所有患者均保持反应，未观察到额外的血管事件，证实了对剂量强度与血管事件之间关系的回顾性观察。同样，当达到最佳反应(CMR)时改用效力较低的TKI是可行且安全的；只有一名患者在转换后6个月失去反应且未检测到耐药突变。继续使用帕纳替尼的患者与改用其他TKI的患者之间的结果没有差异。因此，可以设想采用最有效的TKI并以较低剂量或其他TKI进一步维持的诱导策略。我们目前正在临床测试这一策略。　　

　　除了遇到的血管事件发生率特别增加之外，将hyper-CVAD和帕纳替尼遇到的不良事件与使用hyper-CVAD与其他TKI组合的类似试验进行比较的事后分析显示，其他≥3级不良事件的发生率相似。　　

　　尽管ASCT改善了Ph阳性ALL患者的结果，该研究重要地质疑了有反应的患者是否应该在第一次CR时转诊至ASCT。Ravandi及其同事发现，在接受联合化疗和TKI治疗但未接受ASCT治疗的Ph阳性ALL患者中，实现和维持MRD阴性状态与提高生存率相关。因此，MRD监测可以识别可能不需要进一步巩固ASCT的首次CR患者。　　

　　应该指出的是，我们的研究人群与其他类似的已发表队列有些不同。我们的患者人群的平均WBC水平低于基于类似试验的预期，但该值的范围在我们的人群中非常广泛。同样，我们患者的年龄略高于其他可比研究中的年龄。这个较高的年龄可能表明提交给我们机构的案件的性质。然而，这个中位数与我们之前使用Hyper-CVAD和其他TKI组合的经验相似，其中治疗患者的中位数为53岁（范围，21-79岁）。　　

　　总之，我们已经证明了在Ph阳性ALL患者中联合化疗与帕纳替尼的可行性。该方案可有效实现早期持续反应，中位随访时间为26个月。在有反应的患者中，长期无病生存不受ASCT影响。需要更长时间的随访来证实这些发现。新策略，包括ponatinib帕纳替尼的剂量滴定、血管危险因素的最佳控制以及添加新的单克隆抗体，可能有助于进一步改善结果。详情请扫码咨询：