高剂量吉非替尼(Gefitinib)治疗肺癌软脑膜转移

　　非小细胞肺癌（NSCLC）软脑膜转移（LM）的有效治疗选择很少。本研究评估了大剂量吉非替尼（Gefitinib）对携带EGFR突变或先前对 EGFR-TKI 全身反应的非小细胞肺癌 LM 患者的可行性。

　　方法

　　该新型吉非替尼给药方案的 I 期开放标签试验采用 3+3 设计。符合条件的 LM NSCLC 患者具有已知的EGFR突变和/或先前对 EGFR-TKI 的反应。患者交替使用 2 周大剂量每日吉非替尼（剂量水平：750 毫克、1000 毫克、1250 毫克）和 2 周维持治疗（每天 500 毫克）。主要终点是安全性和毒性。次要终点包括总生存期（OS）、神经系统无进展生存期、放射学反应和脑脊液（CSF）细胞学反应。

　　结果

　　7 名患者接受了治疗：3 名在 750 mg 剂量水平，4 名在 1000 mg 剂量水平。在 750 mg 剂量水平没有 DLT，在 1000 mg 剂量水平有一个 DLT（中毒性表皮坏死松解症）。该研究因应计缓慢而关闭。中位神经学 PFS 为 2.3 个月（范围 1.6-4.0 个月）；中位 OS 为 3.5 个月（范围 1.6-5.1 个月）。虽然没有放射学记录的 LM 疾病缓解，但 4 名患者的神经系统症状有所改善。一名患者清除了 CSF 中的 NSCLC 细胞，而另外 2 名患者的 CSF 中恶性细胞减少。

　　结论

　　尽管 MTD 由于缓慢增长而未定义，但该研究提供了关于高剂量吉非替尼（Gefitinib）作为适度姑息治疗 LM 和已知EGFR突变的NSCLC 患者的治疗选择的耐受性和脑脊液渗透的重要信息。

　　软脑膜转移通常是肺癌患者的一个严重发现，目前尚无持续有效的治疗选择。此外，这个问题在接受EGFR-TKI 治疗的EGFR突变患者中可能变得越来越普遍。首先，与EGFR野生型患者相比，这些患者的总生存期往往更长，这使他们有更长的时间发展为中枢神经系统转移：EGFR敏感突变患者最初接受治疗的中位生存期EGFR-TKI 超过 24 个月，而野生型患者的总生存期通常不到一年。此外，有证据表明接受 EGFR-TKI 治疗的患者发生 LM 的风险有增加的趋势。在一项比较一线 EGFR-TKI 与化疗患者 CNS 进展风险的回顾性研究中，EGFR-TKI 组 24 个月时 LM 的精算风险为 10%，而化疗为 6%组。一项单独的回顾性病例系列发现，9% 的EGFR突变肿瘤和脑转移患者会继续发展为软脑膜转移。因此，虽然这似乎是一个狭窄的人群，但该患者队列的任何潜在治疗选择都将是一个重要的进步。

　　在这项试验中，我们评估了高剂量吉非替尼（Gefitinib）的使用情况，每天给药 2 周，然后是 500 毫克/天的低剂量治疗 2 周。由于试验进展缓慢，该吉非替尼给药方案的最大耐受剂量 (MTD) 尚未完全确定；特定于已知EGFR 的患者发生软脑膜转移的狭窄资格要求突变限制了可用的招募池，但已经产生了药代动力学和安全性数据。首先，当以交替方式（高剂量 2 周，低剂量 2 周）给药时，缓慢增加阻止了吉非替尼 MTD 的正式定义，但 750 mg 的剂量水平耐受良好，没有任何剂量限制性毒性，客观改善是在那个剂量水平上看到的。其次，在 750 mg 和 1000 mg 剂量水平下，吉非替尼以 14.7 – 143.1 nM 的浓度持续渗透到脑脊液中，接近EGFR突变细胞系中吉非替尼的已知 IC50 (40 nM)。虽然在 1000 mg 剂量水平下治疗的四名患者中的一名患者确实出现了剂量限制性毒性，但队列的进一步扩展因缓慢增长而受阻。将来，对每位患者进行多次采样将增加了解 PK 曲线中任何时间相关变化的价值。此外，系统疾病的 EGFR TKI 停药时间也没有被捕获，这可能是未来研究中评估反应的一个重要变量。

　　最后，七名患者中有四名在治疗后临床症状有所改善，三名患者的脑脊液中恶性细胞减少。虽然生存率的改善有限，但该试验中的总中位生存期（3.5 个月）并不像先前肺癌 LM 患者系列报告的结果那样令人沮丧。然而，小样本量限制了广泛的推广，需要更多的研究来全面评估替代给药方案的价值。

　　在 LM 没有其他有效治疗选择的情况下，临床上可使用吉非替尼的国家的医生考虑使用高剂量吉非替尼，每天 750 毫克，持续 14 天，然后对患有 LM 的 NSCLC 患者使用 500 毫克，持续 14 天是合理的和已知的致敏EGFR突变。先前的尸检表明，这些患者的 CNS 转移通常对 EGFR-TKI 治疗仍然敏感 ，并且该研究证明了以这种剂量和时间表获得足够的吉非替尼 CSF 浓度的一致能力。总的来说，目前的研究和其他已发表的报告表明高剂量 EGFR-TKI 的策略，如吉非替尼和厄洛替尼，可以达到足够的 CSF 浓度，以有效治疗软脑膜转移的不祥发展。微信扫描下方二维码了解更多：