用于BRAFV600E突变组织细胞增生症的泰菲乐/达拉非尼

　　朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (LCH) 和 Erdheim-Chester 病 (ECD) 是单核细胞/巨噬细胞和树突状细胞谱系的克隆性疾病，其特征是组织细胞浸润、急性和慢性炎症以及纤维化，可累及多个器官系统并引起广泛的的临床表现。尽管 LCH 和 ECD 在临床和病理上不同，但在约 50% 的病例中都含有BRAFV600E突变，和近 20% 的 ECD 患者同时诊断为 ECD 和 LCH [混合组织细胞增生症 (MH)]。几项回顾性病例和一项前瞻性临床试验表明BRAFV600E- 突变的 ECD/LCH 可以用威罗菲尼治疗，反应稳健且持久。Vemurafenib 最近在 VE-BASKET 试验的基础上获得了食品和药物管理局的批准，用于治疗BRAFV600E突变的 ECD。然而，由于毒性，许多患者需要减少威罗非尼的剂量或停药。虽然威罗菲尼与达拉非尼（泰菲乐）没有直接比较，但几项研究报告说达拉非尼的不良事件发生率较低。

　　BRAFV600E突变型ECD治疗单例报道3例与达拉非尼（泰菲乐）一起使用，一种替代的BRAF抑制剂被批准用于治疗BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤。然而，到目前为止，还没有使用达拉非尼治疗的 LCH 患者，并且只有 1 篇报道称在威罗非尼不耐受的情况下使用达拉非尼进行治疗。在此，我们报告了来自三个机构的一系列 11 例 ECD 或 ECD/LCH 患者，这些患者使用单药达拉非尼作为初始组织细胞增生症治疗，化疗或放疗失败后，或停药后由于毒性或不耐受而停止使用威罗菲尼治疗。

　　这是患者的1月1日之间处理ECD或ECD / LCH的回顾性研究日，2014年10月31日在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC），NY，USA，血液学在Shaare洗德医学系，2017年，以色列耶路撒冷中心和美国佛罗里达州奥兰多健康中心的佛罗里达大学健康癌症中心。该回顾性审查在机构审查委员会放弃同意的情况下获得批准。

　　ECD 是根据之前发表的标准诊断的，并且在所有情况下，组织活检显示 CD68+/CD1a-在 99-锝骨显像或 18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描的骨骼异常情况下组织细胞浸润（ FDG-PET/CT），以及至少一种 ECD 的其他特征性表现（黄斑瘤、肾周浸润、“主动脉涂层”、心包浸润、右心房假性肿瘤或脑或硬脑膜浸润）。如前所述，使用纪念斯隆凯特琳癌症中心 - 可操作癌症靶标的综合突变分析 (MSK-IMPACT) 测定或焦磷酸测序进行活检组织的基因组分析。

　　达拉非尼（泰菲乐）单药治疗的初始剂量为 50mg BID 至 150mg BID。记录不良事件并根据治疗医师的判断进行剂量调整。FDG-PET/CT 扫描在开始使用 dabrafenib 之前和在随访中进行以测量几乎所有病例的疾病反应；此外，在适当的时候进行器官特异性成像，例如颅脑磁共振成像 (MRI)。主要反应评估是通过 FDG PET/CT 使用经修订的实体瘤 PET 反应标准 (PERCIST)，如已公布的那样。简而言之，PERCIST 标准进行了以下修改：最多选择 5 个病灶，将 SUV 标准化为体重，每个病灶的 FDG 亲和力计算为 SUV最大病灶- SUV最大肝脏背景= SUV校正背景，或简称为“SUV”。对于脑损伤，使用脑背景代替肝脏背景。小于零的值被视为 0，这允许将病变的 FDG 亲合力视为高于背景的过量亲合力。完全代谢反应 (CMR) 被定义为所有病变都降低到或低于背景；部分代谢反应 (PMR) 定义为所有目标病变的总 SUV 比基线下降 50% 或更多；进行性代谢疾病 (PMD) 定义为 SUV 所有目标病变的总和从最低点增加 50% 或更多，或出现新的可评估病变；稳定代谢疾病 (SMD) 是指反应不符合其他标准。

　　治疗了 11 名患者，其中 7 名男性和 4 名女性。七个有 ECD，四个有重叠的 ECD/LCH。诊断时的年龄范围为 31-77 岁（中位数为 59 岁）。在接受达拉非尼作为初始治疗或常规治疗失败后的 5 名患者中，3 名有 PMR，2 名有 FDG-PET 的 CMR；所有人都有完整的临床反应（骨痛、头晕、听力损失、构音障碍、皮肤损伤和/或呼吸困难）。一名患者的 MRI 显示小脑病变完全消退，阿糖胞苷治疗无效。这些患者在 3、4、5、11 和 13 个月内以最小毒性（一个 3 级事件）继续治疗。尽管小脑肿块和肺浸润明显消退，但该系列并未通过肿瘤解剖学测量进行正式的反应评估。以及在用达拉非尼作为初始治疗的患者中观察到皮肤损伤和硬脑膜肿块。对于在达拉非尼之前接受 vemurafenib 治疗的 6 名患者，在 4 和 9 个月后因 4 级转氨炎（2 名患者）、15 和 16 个月后因无法耐受的 2 级关节痛（2 名患者）、 4 个月，由于无法忍受的 2 级疲劳（一名患者），以及 14 天后出现 2 级光敏性（一名患者）。这 6 名患者中有 2 名在因转氨酶停止 vemurafenib 治疗后 12 周内出现 ECD 复发（临床和 FDG-PET），然而，使用 dabrafenib 后，两人都重新获得了反应。没有肝毒性，并且都持续治疗 16 个月和 43 个月，并有持续反应。在这 6 名患者中的 3 名中，达拉非尼（泰菲乐）维持了他们对 vemurafenib 的临床和代谢反应；第 6 名患者接受了干扰素-α 治疗，但临床反应不佳，而 dabrafenib 实现了持续的临床和代谢反应。两名因关节痛或疲劳停止威罗非尼的患者分别在 4 个月和 9 个月后因类似的不耐受而停止了达拉非尼。

　　在这项研究中，我们报告了迄今为止最大的系列单药达拉非尼（泰菲乐）治疗携带BRAFV600E突变的ECD 或 ECD/LCH。在新诊断的疾病、常规治疗难治的疾病或维罗非尼治疗后，通过 FDG-PET 测量的治疗是有效的。在神经系统中观察到反应，神经系统是通常难以治疗的疾病部位。此外，在一个病例中观察到长达 43 个月的持续反应。毒性是有限的（一个 3 级事件），11 名患者中有 2 名因不耐受而停止治疗，而所有其他患者继续接受治疗。这在考虑BRAF时可能特别重要在毒性和耐受性至关重要的儿科人群中进行抑制剂治疗。值得注意的是，六名因毒性或不耐受而停止使用威罗菲尼的患者中有四名可以耐受治疗。达拉非尼（泰菲乐）和 vemurafenib 不同毒性的原因尚不清楚，但可能的解释包括野生型RAF 的不同效力以及达拉非尼的剂量低于其最大耐受剂量（早期试验中未达到 MTD）。我们的系列受到其回顾性的限制，但我们相信这些限制会因这种疾病的罕见性、评估的相对统一性以及观察到的反应的稳健性而得到缓解。达拉非尼的最佳剂量无法从该系列中确定，尽管我们注意到在许多情况下观察到反应并维持在每天两次 50-100mg。迄今为止，威罗菲尼在BRAFV600E突变组织细胞增生症中的经验，包括一项前瞻性试验，远远超过了达拉非尼的经验；因此，在这种情况下，我们的研究不一定表明达拉非尼应该取代 vemurafenib。BRAF治疗的最佳持续时间抑制剂和在这种情况下中断治疗的后果以及与 MEK 抑制剂等药物联合治疗的疗效尚不清楚，尽管目前正在积极研究这些问题。进一步的研究可能会阐明达拉非尼在治疗这些疾病中的作用。

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