吉非替尼(Gefitinib)治疗脑转移的疗效与EGFR突变的相关性

　　吉非替尼（Gefitinib）一种表皮生长因子受体 (EGFR) 相关酪氨酸激酶的特异性抑制剂——已证明对常规化疗失败的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者亚组有效。据报道，它还对非小细胞肺癌的脑转移具有抗肿瘤作用。此外，EGFR突变与 NSCLC 的吉非替尼敏感性密切相关。在这里，我们评估了吉非替尼在 NSCLC 脑转移中的疗效，并评估了这种疗效与EGFR突变的关联。我们回顾性审查了八例患者在开始吉非替尼治疗前患有脑转移的病例。可以通过 MRI 评估这些患者的脑肿瘤反应；表皮生长因子受体基因分析也可用。我们评估了吉非替尼治疗后是否观察到客观的肿瘤反应，并考虑到先前放疗的影响，将吉非替尼的疗效评估为有效、无效或不可评估。在八名患者中，吉非替尼的疗效被评估为三名有效，三名无效。显示有效疗效的所有三名患者都在酪氨酸激酶结构域中具有EGFR突变（两名患者为缺失突变，一名患者为点突变），而三名无效疗效的患者均未出现EGFR突变。吉非替尼似乎对治疗亚组患者的脑转移有效。我们的数据表明吉非替尼治疗脑转移的疗效与EGFR突变之间可能存在关联。

　　据报道，吉非替尼（Gefitinib）在 41 名 NSCLC 脑转移患者中的前瞻性试验显示，当吉非替尼使用时，部分缓解率为 10%，总体疾病控制率为 27%（先前接受过放射治疗的患者为 56%；未接受过放射治疗的患者为 9%）。用于治疗脑转移瘤。两项回顾性研究报告了 14 名患者中的 6 名和 15 名患者中的 9 名对吉非替尼的客观反应，都伴有脑转移。这两项回顾性研究中的患者都是日本人。我们的数据也来自日本血统的患者，表现出类似的反应率。至于吉非替尼敏感性的预测因素，既往 WBRT 和腺癌组织学证实具有显着的预后价值。然而，也有报道称，在没有事先放疗的情况下，肿瘤显着缩小的情况也有报道。我们的研究不包括接受放射治疗的患者，因此无法评估放射治疗如何影响吉非替尼的疗效。由于样本量小，其他临床预测因素也无法评估，需要进一步研究。据报道，脑转移对吉非替尼的敏感性也与颅外疾病的敏感性密切相关。在我们的研究中，评估这些因素之间的关系很困难，因为一半的患者无法评估颅外病变。然而，仅限于客观的肿瘤反应，脑转移和颅外病变的评估在所有患者中都是相同的。

　　脑部病变化疗的有效性可能受脑部某些特定因素的影响。首先，由于血脑屏障（BBB）的存在，药物对脑肿瘤的渗透性较差。尽管吉非替尼具有低分子量和出色的细胞渗透性，但它可能无法自由进入大脑，因为另一种小的、低分子量的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼被证明具有有限的大脑渗透性。另一方面，在通过静脉造影在 MRI 或 CT 上识别肿瘤的阶段，BBB 可能被破坏，并且缺乏正常 BBB 特性的新血管会发育。除了一个，我们研究中的所有患者每天接受 250 mg 吉非替尼，这被认为是肺癌患者的足够剂量，以及脑在先前的研究中，通常观察到的转移对吉非替尼的反应为每天 250 毫克。同样的剂量似乎也适用于脑损伤。可能影响化疗的第二个因素是类固醇治疗。皮质类固醇常用于减轻转移性脑损伤患者的脑水肿。人们普遍认为，皮质类固醇的有益作用主要与破坏 BBB 的渗透性降低有关，这可能通过各种机制发生。皮质类固醇的使用还可能与吉非替尼（一种 CYP3A4 代谢剂）产生代谢相互作用。然而，由于本研究的样本量较小，无法评估皮质类固醇治疗对吉非替尼疗效的影响。

　　最近，据报道EGFR基因的突变与 NSCLC 对吉非替尼（Gefitinib）的临床反应性有关。在这些研究中检测到的所有错义和缺失突变都存在于EGFR的酪氨酸激酶域内，这是吉非替尼的目标；此外，这些突变仅限于编码酪氨酸激酶结构域的七个外显子中的前四个。这些突变被认为通过类似的构型变化导致 ATP 结合裂缝的缩小以及基因激活和酪氨酸激酶抑制剂敏感性的增加。同时，在NSCLC患者中，以EGFR突变为主的患者的特征与吉非替尼应答者的特征显着相关：在腺癌患者、女性和日本人中更频繁地观察到突变。此外，这些突变尤其与腺癌组织学和非吸烟者独立相关。所有这些结果表明EGFR突变可以预测 NSCLC 对吉非替尼的反应性。然而，这些研究中没有提到与脑转移的关联，我们也没有发现其他临床研究调查了EGFR突变与吉非替尼在脑转移中的疗效之间的关联。我们在这项有限研究中的数据没有提供具有统计学意义的结果，但确实表明EGFR突变与吉非替尼疗效之间存在类似关系的可能性在 NSCLC 脑转移中存在。

　　同时，我们应该考虑脑转移中EGFR基因的实际状态可能与分析样本的状态不同的可能性。本研究中用于EGFR基因分析的样本来自肺肿瘤，而非脑肿瘤。所有患者在开始吉非替尼（Gefitinib）治疗前均接受过放疗，放疗有可能改变肿瘤中分子特征或肿瘤坏死因子α等基因的表达，从而导致放疗敏感性。另一方面，放疗可能会诱导转化生长因子 α（EGFR的配体之一）的释放。)，这会导致辐射诱发的肿瘤。还有一些相当有趣的研究显示了EGFR通路与辐射敏感性之间的关系。EGFR本身增强了癌细胞对辐射的抵抗力。此外，尽管在另一种EGFR突变（III 型EGFR变体）中对其进行了研究，但表明EGFR诱导的放射抗性是由抗细胞凋亡途径的激活引起的，例如磷脂酰肌醇 3 激酶/AKT 途径。这在肺癌中很少观察到。另一方面，EGFR据报道，在吉非替尼敏感患者中发现的突变也选择性地促进了抗凋亡途径。这些事实表明，肿瘤的放射抗性可能是由于进一步依赖EGFR信号通路，特别是抗凋亡通路，因此可能对吉非替尼更敏感。我们认为，虽然我们的研究只能提供提示性数据，但仍需要进一步的前瞻性临床试验来确认EGFR突变是吉非替尼对脑转移敏感性的预测因子。此外，考虑到放射治疗目前普遍作为脑转移瘤的标准疗法，我们提出放射治疗联合吉非替尼可以增强EGFR突变脑转移瘤的抗肿瘤活性的可能性。实际上，临床前研究已经表明，当用电离辐射处理癌细胞然后施用吉非替尼时，可以获得协同、抗增殖和促凋亡作用。在未来的临床试验中还需要将放射治疗作为吉非替尼的增敏剂进行评估。

　　在这项研究中，我们专注于对脑转移的客观反应，但无法从我们的数据中评估生存获益。对吉非替尼（Gefitinib）的显着反应者通常会在之后出现进展性疾病，吉非替尼的生存获益仍存在争议。然而，我们最近报道EGFR突变不仅是肿瘤反应的良好预测因子，而且还是延长吉非替尼治疗的复发性 NSCLC 患者生存期的因素。进一步的前瞻性试验还应确定EGFR基因状态与 NSCLC 脑转移的生存获益之间的关联。微信扫描下方二维码了解更多：