帕唑帕尼Pazopanib治疗通常会导致较少的副作用

　　在本文中，我们报告了迄今为止对帕唑帕尼治疗的转移性DSRCT患者的最大单机构审查。作为三级护理和主要转诊中心，我们的人群包括具有不同程度转移性疾病的儿童和成人患者的异质子集，他们在接受多靶点酪氨酸激酶抑制剂帕唑帕尼之前接受了多达七种化疗方案。这些先前的方案包括多模式治疗的独特组合，包括标准护理尤文样烷化疗法、高剂量异环磷酰胺和环磷酰胺/长春瑞滨和含有拓扑异构酶的方案，包括伊立替康/替莫唑胺和环磷酰胺/拓扑替康，它们被联合使用细胞减灭术、腹腔热化疗和全腹放疗。n =18)的研究人群。　　

　　与之前的研究一致，我们的患者人群主要是男性（79%，n =23）。与之前的报告一样，我们的大多数研究人群是青少年和年轻人，68%的患者在治疗开始时年龄小于30岁。一般而言，DSRCT患者通常表现为晚期疾病[3]。在我们的患者群体中，52%的患者在诊断时患有转移性疾病，所有患者中有34%有两个或更多远处转移部位。由于DSRCT具有弥漫性腹盆腔肉瘤的典型表现，因此美国癌症分期联合委员会没有应用，因为实际上整个队列都被认为是IV期疾病。　　

　　接受帕唑帕尼作为补救治疗的患者的估计中位PFS为5.63个月（95%CI：3.23-7.47），估计中位OS为15.7个月（95%CI：10.3-30.24）。这些结果与PALETTE研究的已发表结果相比具有优势，PALETTE研究报告了一组STS患者的PFS为4.5个月，OS为12.5个月，其中仅包括三名DSRCT患者。Frezza等人对多机构经验的较小回顾性回顾。在接受帕唑帕尼治疗的晚期DSRCT患者中建立了可比的OS（15.4个月；95%CI：1.5-29.3），但PFS更高，为9.2个月（95%CI：0-23.2）]。虽然很难直接比较这两项研究的结果，但其中一些差异可能是由于患者人口统计、呈现的临床特征以及我们研究人群的大量预处理性质的差异造成的。　　

　　除非药物相关的副作用需要减少剂量，否则患者将使用FDA批准的帕唑帕尼剂量进行治疗。尚未就DSRCT患者中帕唑帕尼的最佳剂量或时间表达成共识；因此，我们强烈鼓励读者遵守帕唑帕尼的包装说明书。在本系列研究中，超过一半的患者(n =18)每天服用800毫克的帕唑帕尼。此外，17%的患者(n =5)每天接受600mg，17%的患者(n =5)每天接受400毫克。其余患者的剂量信息不可用。在接受400mg或600mg治疗的10名患者(34%)中，7名患者在减少帕唑帕尼剂量后获得了临床益处，包括获得CR的患者。我们的分析未能证明剂量水平之间的生存结果存在任何差异（数据未显示）。目前的研究不足以明确回答每日800毫克帕唑帕尼剂量是否优于DSRCT患者的较低剂量，进一步的研究，可能纳入与反应相关的药效生物标志物，应寻求优化患者的正确剂量，以最大限度地提高临床疗效。受益的同时减少副作用。　　

　　23名患者(79%)由于疾病进展或死亡而停止帕唑帕尼治疗。另有4名患者(14%)由于帕唑帕尼相关副作用或其他原因停止治疗。其中，一名先前接受过HIPEC和WART治疗的患者停止了帕唑帕尼治疗，以使瘘管在胃造瘘管放置部位愈合。鉴于DSRCT典型的弥漫性腹腔内表现和WART和/或腹腔内化疗的广泛使用，人们可能预期肠穿孔或瘘管的发生率高于当前研究中观察到的情况。总体而言，与先前研究中发现的患病率(35%–72%)。　　

　　作为一种血管肿瘤，DSRCT的特征是血管内皮生长因子-A(VEGFA)及其受体VEGF受体-2(VEGFR-2)的过度表达，这促进了肿瘤持续生长和增殖所必需的血管生成过程。帕唑帕尼和舒尼替尼都通过消除VEGF诱导的VEGF受体磷酸化以及其他RTK包括PDGFR、FGFR和c-KIT来抑制血管生成，从而影响PI3K/AKT、PKC和其他介导细胞增殖的途径的下游激活，迁移和生存。作为单一疗法，帕唑帕尼和舒尼替尼在治疗肾细胞癌和STS方面均显示出临床益处，结果相当，可将PFS和OS增加数周至数月，尽管帕唑帕尼治疗通常会导致较少的副作用。　　

　　在62%的患者群体中观察到帕唑帕尼的临床获益（1名患者获得CR，1名患者获得PR，16名患者获得SD）。总的来说，这种临床获益是短暂的，其中61%的患者在6个月内保持无进展，这一时间间隔与之前的报告一致。尽管这些反应中的大多数是短暂的，但使用标志性分析评估的12周临床获益与OS增加相关。虽然它不能确定因果关系，但本文使用的标志性方法是观察性研究中常用的几种经过充分验证的统计方法之一，用于评估临床获益与OS的关系。重要的是，先验地选择了12周的事件发生时间界标，因为之前已经证明12周的无进展率可以区分临床活性细胞抑制药物和非活性药物，尤其是在STS中。此外，超过70项研究使用具有里程碑意义的方法来评估50多种STS亚型。我们注意到地标统计方法取决于地标时间的选择，分析的结论可能因选择的地标而异，因为在地标之前死亡的患者对分析没有贡献，而在地标之后响应的患者是归类为无反应者。此外，鉴于DSRCT的稀有性和有限的研究规模，试图通过分层分析来控制协变量（如肿瘤大小或先前治疗方案的数量）是不可行的。　　

　　尽管帕唑帕尼Pazopanib在PALETTE研究后被批准用于治疗非脂肪性STS，但目前几乎没有指导或标准来告知临床医生哪些STS亚型将从治疗中受益最大，尤其是在DSRCT等相对罕见的亚型中。为此，由于我们审查中超过一半的患者获得了临床益处，进一步的研究应寻求确定基于组织的生物标志物，以预测哪些患者最有可能受益。在未来的试验中应采用基因组和蛋白质组肿瘤景观的综合纵向分析，以帮助确定新的治疗靶点并发掘潜在的耐药机制。作为更强大的药物开发管道的一部分，这些贡献对于有意义地改善DSRCT患者的结果至关重要。详情请扫码咨询：