apalutamide阿帕他胺的临床开发

　　apalutamide的首个人类I期试验招募了30名进行性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。该试验的主要目的是评估药代动力学(PK)、安全性、耐受性，并确定推荐的II期剂量(RP2D)。共纳入30名中位年龄为68岁(45-81)、基线中位PSA为42ng/mL(2.3-326.6)的患者。按照传统的3+3设计，在28天的周期内，患者被依次分配到递增剂量水平的阿帕他胺。阿帕他胺的起始剂量为每天一次30mg。任何原因最常见的不良反应是疲劳(47%)、背痛(30%)、腹泻(30%)、关节痛(24%)、恶心(26%)和呼吸困难(29%)，所有这些是1-2年级。只有三名患者(9%)出现3级不良反应，包括腹痛、恶心和关节痛。在12周时，与基线相比，30名患者中有14名(46.7%)的PSA下降≥50%。12周时与基线相比的中位PSA变化为-43.2%（范围，-98.6%至120.6%），该研究的最大中位下降为-62.7%（范围，-99.8%至16.7%）。　

　　患有基线可测量软组织疾病的10名患者中有5名(50%)病情稳定>6个月。一名患者(10%)经历了疾病进展，四名患者(40%)的反应不确定。Apalutamide被迅速吸收，在给药后2-3小时达到血浆浓度峰值。阿帕他胺的峰值浓度和AUCs与剂量成正比。阿帕他胺的RP2D剂量为每天240毫克。基于这些数据，对三组不同的患者启动了II期多中心、多队列研究：1)高风险nmCRPC，2)未接受过化疗和未接受过醋酸阿比特龙/未接受过泼尼松的mCRPC，以及3)接受醋酸阿比特龙后进行性mCRPC加泼尼松。在高风险nmCRPC队列（PSA≥8ng/mL，PSA-DT≤10个月或两者）中，共招募了51名患者。Apalutamide以每天240mg的剂量口服给药。主要终点是治疗后PSA相对于12周（或更早停止治疗的患者）基线的百分比变化和研究中任何时间的最大变化。次要终点是PSA进展时间(TTPP)和MFS。入选患者的中位年龄为71岁(51-88)，57%的患者Gleason评分≤7，35%的患者Gleason评分为8-10，基线PSA水平为10.7ng/mL(0.5-201.7)，并且45%的患者PSA-DT≤10个月。　　

　　在12周时，89%的PSA下降≥50%。中位TTPP为24个月（95%CI，16.3个月-未达到）；未达到中位MFS（95%CI33.4个月-未达到）。22%的患者因疾病进展停用阿帕他胺，18%的患者因不良反应停用。最常见的不良反应是疲劳（61%）；然而，只有4%的患者经历了3级疲劳。高风险nmCRPC队列的阳性结果导致了国际III期、双盲、安慰剂对照试验(SPARTAN)，该试验在PSA-DT≤10个月的高风险nmCRPC患者中评估了阿帕他胺。主要终点是MFS。次要终点是转移时间、无进展生存期(PFS)、症状进展时间、OS和开始细胞毒性化疗的时间。探索性终点包括TTPP（根据前列腺癌工作组2标准定义为从随机化到PSA进展的时间），38PSA反应率、患者报告的结果和第二次PFS。第二个PFS被定义为在转移性去势抵抗性疾病的第一次后续治疗期间，从随机化到研究者评估的疾病进展（PSA进展、影像学检测到转移性疾病、症状进展或其任何组合）或因任何原因死亡的时间。　　

　　共有1207名患者以2:1的方式随机接受阿帕他胺240mg（阿帕他胺组807例）或安慰剂（安慰剂组401例），研究期间双臂继续ADT。患者通过PSA-DT（<6个月或≥6个月）、骨保护剂的使用和淋巴结状态分类为N0或N1进行分层。患者的中位年龄为74岁（范围，48-97岁），71.3%的PSA-DT≤6个月，10.0%使用骨保护剂，83.6%为N0淋巴结状态。大多数患者(73.1%)以前使用过第一代AR拮抗剂。在计划的主要分析中，与安慰剂相比，阿帕他胺显示MFS显着改善（40.5个月与16.2个月；死亡或转移的HR：0.28，95%CI0.23–0.35；p<0.001)。同样，阿帕他胺组的中位PFS为40.5个月，而安慰剂组为14.7个月（HR：0.29；95%CI0.24–0.36；p<0.001）。　　

　　在其他探索性终点中，阿帕他胺与改善的TTPP（HR：0.06；95%CI0.05–0.08；p<0.0001）、症状进展时间（HR：0.45；95%CI0.32–0.63；p）相关<0.001），以及开始细胞毒性化疗的时间（HR：0.44；95%CI0.29–0.66）。在阿帕他胺组90%的患者中观察到PSA反应率（下降≥50%），而安慰剂组为2%。阿帕他胺组的患者报告了稳定的整体健康相关QoL，安慰剂组的患者也是如此。阿帕他胺组的第二个PFS显着长于安慰剂组（HR：0.49；95%CI0.36–0.66）。值得注意的是，在发表时OS数据还不成熟，但阿帕他胺显示出OS改善的趋势，HR为0.70。值得注意的是，SPARTAN试验中的一项探索性标志性分析表明，在6、9和12个月时发生转移的高风险nmCRPC中，MFS与OS之间存在关联（Spearman相关系数：0.62；p<0.0001）。　　

　　阿帕他胺组与安慰剂组中任何级别的最常见不良反应是疲劳（31.3%对21.4%）、高血压（39.1%对31.6%）、皮疹（29%对5.8%）、腹泻（21.3%对15.6%），并下降（17.3%对9.8%）。在阿帕他胺组45.1%的患者中观察到显着（3级或4级）不良事件，而安慰剂组为34.2%。由于不良反应，10.6%的患者停用阿帕他胺，而安慰剂组为7%。阿帕他胺组的治疗相关死亡率为1.2%，而安慰剂组为0.3%。基于MFS的改善，FDA于2018年2月14日批准阿帕他胺用于治疗nmCRPC患者。详情请扫码咨询：