雷德帕斯/米哚妥林单独和联合化疗的临床研究

　　雷德帕斯（米哚妥林）的单药研究招募了 FLT3-WT 和 FLT3-mut 复发/难治性 MDS、AML 和（在一项研究中）MLL 重排的 ALL 患者。在 Stone 及其同事的一项 II 期研究中，对 20 名复发性或难治性 FLT3 突变 AML 患者以 75 mg 的剂量每天 3 次给予雷德帕斯。在大多数患者中观察到外周原始细胞的瞬时减少 ⩾ 50%，三名患者的骨髓原始细胞被清除，其中一名患者达到了“接近 CR”。发生了两起病理生理学不明的致命性治疗相关肺部事件。在一项以 50 或 100 毫克每天两次给予雷德帕斯的 IIb 期研究中，分别在 71% 和 42% 的 FLT3-mut 和野生型 AML/MDS 中观察到外周原始细胞减少 >50%毒性。一项针对儿科患者的 I/II 期研究观察到，在 60 mg/m2雷德帕斯剂量时，ALT 出现剂量限制性 3 级升高，但在 30 mg/m2剂量时没有剂量限制性毒性。一般而言，单药雷德帕斯治疗导致外周原始细胞的短暂清除，这将少数患者连接到移植，但不会产生一致的骨髓反应。这些适度的反应可能反映了靶标参与不足（即 FLT3 抑制）、雷德帕斯的浓度随着长期给药而下降、需要参与额外的靶标（即联合治疗）或其他机制，例如骨髓内白血病细胞的基质保护（参见在 FLT3-mut AML 中表现出与雷德帕斯相加或协同作用的药物部分）。此外，在复发时经常观察到的更高 FLT3 突变等位基因比率的发展可能使这些白血病对多靶点 FLT3 抑制剂如雷德帕斯（米哚妥林）。

　　在 FLT3-WT 和 -mut AML 患者中使用强化细胞毒性化疗和去甲基化药物的 I/II 期联合试验总结在。Stone 及其同事进行的一项 Ib 期研究评估了雷德帕斯（米哚妥林）的组合，剂量为 50 或 100 毫克，每天两次，与标准柔红霉素和阿糖胞苷同时或依次在先前未治疗的 FLT3-mut 或 -WT AML 中进行诱导。在完成阿糖胞苷巩固后，允许每 28 天使用雷德帕斯（米哚妥林）维持治疗 14 天，但这不是本研究的重点。由于 3 级恶心、呕吐和腹泻，不能耐受 100 mg 剂量，而 50 mg 剂量在顺序给药时比同时给药时耐受性稍好。最值得注意的是 FLT3-mut AML 患者的 CR 率为 92%，而 FLT3-WT AML 患者的 CR 率为 74%，每天两次 50 mg [5/6 (83%)vs13/29 (45%) 100 mg 每日两次]。在这项小型研究中，FLT3-mut 和 -WT 组的 1 年和 2 年 OS 概率分别为 0.86 和 0.78 以及 0.62 和 0.52，表明添加米哚妥林可能会抵消 FLT3 突变的不良预后。这项研究构成了下面讨论的两项大型 II 期和 III 期研究的基础。

　　其他基于机制的 I 期试验将雷德帕斯（米哚妥林）与标准补救方案相结合。Walker 及其同事将米哚妥林和硼替佐米作为单独的挽救疗法或在挽救米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷之后给予；只有接受后一种组合的患者表现出临床反应，这是以毒性增加为代价的。克拉屈滨、阿糖胞苷和非格司亭序贯补救方案，随后全反式维甲酸 (ATRA) 和米哚妥林的耐受性通常良好，11 名患者中有 2 名显示 CR（完全缓解），1 名显示 CRi（完全缓解但不完全缓解）。

　　临床前数据表明，雷德帕斯（米哚妥林）和低甲基化剂联合治疗可抑制 FLT3-ITD 细胞系的生长，并以协同方式阻断下游靶标 STAT5 和 AKT 的磷酸化。已发表了三项关于低甲基化剂与米哚妥林联合的 I/II 期研究。一般来说，当以连续方式给予时，这些组合的耐受性良好。在 FLT3-mut 和 -WT AML 患者中观察到约 30% 的反应率，其中许多患者已经复发或对先前的治疗无效。除了预期的血液学毒性外，与单独使用去甲基化剂相比，胃肠道毒性似乎有所增加。在 Cooper 及其同事的研究中，三名患者在第 1 周期后出现了 3 级胃肠道毒性，其中包括一次缺血性肠、憩室脓肿和小肠梗阻。在 2/3 的患者中观察到致命的剂量限制性肺毒性，这些患者在接受 50 mg 米哚妥林与地西他滨同时服用时，每天两次，剂量为 50 mg，但在连续给药时未观察到。

　　两项大型开创性研究已以摘要形式发表，重点关注健康、未经治疗的 FLT3-mut AML 患者，使用标准诱导，随后在 28 天的第 8-22 天每天口服 50 毫克米哚妥林治疗周期。在这两项研究中，在标准阿糖胞苷联合米哚妥林或同种异体移植后，计划维持 1 年的米哚妥林。在第一项研究中，如果给予强效 CYP3A4 抑制剂（如泊沙康唑），则需要减少 AML SG 16-10 剂量。在老年（⩾ 60 岁）和年轻（<60 岁）患者中进行一两次诱导后观察到 76% 的 CR 或 CRi 率；根据米哚妥林剂量调整，复发的累积发生率没有差异。诱导死亡率为 4%，而年轻和年长患者分别为 10%。在相关的实验室研究中，Theis 及其同事发现，在 FLT3-ITD 突变体与野生型等位基因比率 ⩾0.5 的患者中，磷酸化 FLT3 (pFLT3) 减少至 <20% 与 100% 的 CR 率相关，而 CR 率为 82%未达到此目标的患者的 CR 率。相反，在突变型与野生型比率较低的患者中，临床反应与 pFLT3 减少无关。他们还观察到 pFLT3 浓度在诱导后最低，然后增加，这与重复化疗周期后米多林耐药的发展有关。

　　第二项试验是 RATIFY，这是 FLT3 抑制剂雷德帕斯（米哚妥林）在表达 FLT3-ITD 或 -TKD 突变的未经治疗的 AML 患者中的第一项 III 期安慰剂对照研究。共有 717 名年龄在 18-60 岁的患者参与，并允许患者在首次缓解时进行同种异体移植。严重的不良事件，包括胃肠道和肺毒性，在治疗组之间相似，除了 3 级皮肤毒性，这在米哚妥林组中更常见（13%对8%，p= 0.02）。尽管两组的 CR 率相似，分别为 59%（米哚妥林）和54%（安慰剂），但米哚妥林组的 5 年 OS 和 EFS 明显更好，分别为 50.8%和43.1%。p= 0.0071) 和 26.7% 和 19.2% (p= 0.004)，代表死亡率降低 23% (HR 0.77)。米哚妥林似乎使所有 FLT3 组的患者受益，包括具有高和低 FLT3 突变等位基因比率的患者（<0.7vs⩾0.7）和 FLT3-TKD 患者。这项开创性研究证实，在标准诱导化疗后序贯给予米哚妥林可显着提高年轻 FLT3-mut AML 患者的生存率。微信扫描下方二维码了解更多：