来那替尼/奈拉替尼对CNS转移患者产生有意义的反应

　　尽管在靶向治疗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌方面取得了重大进展，但晚期疾病患者中枢神经系统转移的管理是一个日益普遍的挑战。大型辅助曲妥珠单抗试验表明，2% 至 4% 的早期 HER2 阳性乳腺癌患者的中枢神经系统转移是第一个复发部位。尽管复发的风险是前3年最高，患者的30％以上诊断有IV期HER2阳性乳腺癌发展中枢神经系统受累，大多数在转移诊断的前 3 年内发生。众所周知，与没有中枢神经系统受累的患者相比，乳腺癌脑转移 (BCBM) 患者的生活质量更差、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 更短。确定治疗方案以改善这种预后不良的患者亚群的结果仍然是乳腺癌中一个相当大的未满足需求。

　　在过去十年中，少数 I 期和 II 期试验的结果已经报告了用于 HER2 阳性活动性 BCBM 患者的口服生物可利用靶向治疗方案，包括拉帕替尼、阿法替尼、来那替尼（奈拉替尼）和依维莫司。在这些试验中研究的研究药物的选择不仅基于对 HER2 阳性疾病疗效的临床前和临床证据，而且还基于穿透血脑屏障的能力。其中两项研究是随机试验，一项是关于在英国通过拉帕替尼扩大使用计划治疗的患者的报告，其余的是非随机的单臂试验。除了 LANDSCAPE 试验外，在该试验中，如果患者接受过全脑放疗或立体定向放射外科手术，则预先治疗较少，并且被排除在外，总的来说，这些研究表明 CNS 客观反应率 (ORR) 低于 40 % 和不超过 6 个月的中位 PFS。尽管它们早期有希望，但这些方案中没有一个显示出开创性的疗效结果，并且都与至少一定程度的中度至重度毒性有关。

　　Freedman 等人报道的两队列 II 期转化乳腺癌研究联盟 (TBCRC) 022 研究在这篇社论随附的文章中，可以说证明了迄今为止对 HER2 阳性 BCBM 患者报告的一些最值得注意的疗效结果。在他们的研究中，来那替尼（奈拉替尼）联合卡培他滨在未接受拉帕替尼和卡培他滨治疗的患者（队列 A）中表现出 49%（37 名中的 18 名）和 33% 的小组患者（n = 12）的 CNS 客观缓解率) 之前接触过拉帕替尼的人（队列 B）。这些结果尤其令人印象深刻，因为 92% 的患者在接受局部治疗（放疗、手术或其组合）后脑部出现进展性疾病，尽管只有三分之一的患者在接受过一种以上的既往化疗转移性环境中，只有 27% 的患者曾接受过 ado-trastuzumab emtansine。重要的，临床获益不是短暂的，大多数患者开始至少六个周期的治疗就证明了这一点。与大型辅助 ExteNET 研究相比，在该试验中，根据激素受体状态，来那替尼的活性似乎没有任何差异。尽管本研究的主要目的是评估该方案在 CNS 中的活性，但队列 A 中的 29 名患者中有 4 名和队列 B 中的 7 名患有颅外可测量疾病的患者中的 3 名在 CNS 之外实现了客观反应。

　　尽管该方案的活性突出，但毒性仍然是一个问题。记住卡培他滨的剂量为 750 mg/m2并且所有患者都接受了洛哌丁胺预防，29% 的患者仍然出现 3 级腹泻。此外，尽管东部肿瘤协作组体能状态为 2 或更高的患者符合本研究的条件，但 90% 的研究参与者的体能状态为 0 或 1，表明参与者在基线时总体健康状况良好。尽管如此，三分之一的患者减少了来那替尼的剂量（未收集卡培他滨的剂量减少），并且队列 A 中 22% 的患者因毒性而提前终止研究，这可能对该方案的临床疗效产生负面影响。作者恰当地指出，在使用该方案时，需要将正在进行的评估如何最好地预防和控制这种不良反应的研究数据整合到临床实践中。此外，需要仔细选择患者并进行有关胃肠道毒性的患者教育。不幸的是，该试验没有传达患者报告的结果，特别是考虑到在管理患有不治之症的患者时优化生活质量至关重要。

　　尽管需要谨慎管理不良反应，但 TBCRC 022 研究的疗效数据提供的证据表明，来那替尼（奈拉替尼）加卡培他滨可以对我们的 CNS 转移患者产生有意义的反应，并希望这种方案即使在软脑膜疾病和早期即使在拉帕替尼预处理的疾病中也有活性的指示。尽管这些 II 期数据并未解决许多关键的悬而未决的问题，但它们确实提供了一线希望，即我们离成功控制一种可怕的疾病越来越近了。微信扫描下方二维码了解更多：