来那替尼/奈拉替尼对携带HER2突变的肺癌细胞的抗肿瘤作用

　　人表皮生长因子受体 2 (HER2) 是 ErbB 受体酪氨酸激酶家族的成员。许多研究报告了 HER2 在几种类型的癌症中的扩增和过表达，包括非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，HER2 靶向治疗的益处尚未完全确定。在本研究中，来那替尼/奈拉替尼是一种不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对携带HER2改变的NSCLC 细胞的抗肿瘤作用进行了研究。评估了异位过度表达野生型或突变型HER2的正常支气管上皮细胞 (BEAS-2B)对来那替尼的敏感性。此外，来那替尼在几种携带HER2 的NSCLC 细胞系中的抗肿瘤活性在体外和体内测定了这些变异，并研究了它们的遗传变异与来那替尼/奈拉替尼治疗敏感性之间的关联。异位过表达野生型HER2或突变体（A775insYVMA、G776VC、G776LC、P780insGSP、V659E、G660D 和 S310F）的BEAS-2B 细胞表现出 HER2 的组成型自磷酸化，如通过蛋白质印迹确定的。虽然这些 BEAS-2B 细胞对来那替尼敏感，但它们对厄洛替尼（第一代表皮生长因子受体 TKI）不敏感。来那替尼也对HER2发挥抗增殖作用-改变的（H2170、Calu-3 和 H1781）NSCLC 细胞系。来那替尼还被证明在使用HER2改变的肺癌细胞的小鼠异种移植模型中发挥强大的肿瘤生长抑制活性。本研究的结果强烈表明，来那替尼具有作为治疗HER2改变的 NSCLC的有希望的治疗选择的潜力。

　　来那替尼/奈拉替尼是另一种泛 HER TKI，据报道可改善先前接受过基于曲妥珠单抗的辅助治疗的 HER2 阳性乳腺癌术后患者的总体生存率。目前正在进行的一项 II 期临床试验 (PUMA-NER-4201) 评估了来那替尼联合雷帕霉素激酶抑制剂替西罗莫司的机制靶点对携带HER2突变（外显子 20 插入）的非小细胞肺癌患者的有效性；患者累计已完成，正在等待试验的最终结果。迄今为止，可用数据有限，来那替尼治疗的益处仍不清楚，特别是对于具有相对罕见突变的病例。因此，本研究的目的是调查来那替尼对 HER2 改变的 NSCLC 的潜在用途，包括具有相对罕见突变的病例。

　　当前研究的结果证明了来那替尼/奈拉替尼对携带 HER2 改变的肺癌细胞的体内和体外抗肿瘤功效。来那替尼是一种不可逆的人类 EGFR-TKI，也与 HER2 和 HER4 的酪氨酸激酶结构域结合。在乳腺癌患者中，来那替尼/奈拉替尼治疗改善了先前接受曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性乳腺癌术后患者的总体生存率，而且来那替尼已被批准用于早期 HER2 阳性乳腺癌患者的延长辅助治疗。相比之下，只有少数报告讨论了来那替尼对 NSCLC 的疗效。此外，临床肿瘤测序的最新进展已经确定了大量未知意义的致癌驱动基因变异，包括EGFR、间变性淋巴瘤激酶和HER2变异。已经报道了具有这些突变的肿瘤的功能和/或药物敏感性之间的异质性。值得注意的是，已经建议为具有个体致癌基因变异（包括相对罕见的突变）的患者选择合适的 TKI。因此，有必要对携带罕见HER2基因变异的肿瘤患者进行进一步的临床前和临床研究。

　　本研究的结果证明了来那替尼/奈拉替尼对含有多种HER2变体的NSCLC 细胞系的疗效。还在使用具有HER2扩增或HER2突变的肺癌细胞的小鼠异种移植模型中评估了来那替尼/奈拉替尼的抗肿瘤活性。据我们所知，这是使用来那替尼用于携带HER2扩增或HER2突变的肺癌细胞的小鼠异种移植模型的体内实验的第一份报告。

　　总之，来那替尼/奈拉替尼对携带HER2改变的肺癌的抗肿瘤作用已在体外和体内得到证实。研究结果表明，来那替尼/奈拉替尼有潜力成为治疗HER2改变的 NSCLC的有希望的治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：