阿西替尼(Axitinib)在转移性肾细胞癌患者中的疗效

　　暴露、生物标志物（血管内皮生长因子 (VEGF)、可溶性 VEGF 受体 (sVEGFR)-1、-2、-3 和可溶性干细胞因子受体 (sKIT)）、肿瘤最长直径总和 (SLD) 之间的关系、在建模框架中研究了舒张压 (dBP) 和总生存期 (OS)。该数据集包括 64 名接受口服阿西替尼治疗的转移性肾细胞癌患者 (mRCC)。生物标志物时间过程由间接反应 (IDR) 模型描述，其中阿西替尼抑制 sVEGFR-1、-2 和 3 的产生以及 VEGF 降解。未发现对 sKIT 的影响。使用 sVEGFR-3 动力学作为驱动因素的肿瘤模型可以很好地预测 SLD 数据。阿西替尼（Axitinib）暴露刺激反应的 IDR 模型表征了dBP 增加。在时间到事件模型中，SLD 时间进程比暴露更好地预测 OS，生物标志物或dBP相关指标。这种类型的框架可用于将药代动力学、疗效和安全性与接受 VEGFR 抑制剂治疗的 mRCC 患者的长期临床结果联系起来。

　　在转移性肾细胞癌 (mRCC) 中，血管内皮生长因子 (VEGF) 通常过度表达，并且 mRCC 主要对传统的细胞毒性化学疗法无效。存在几种具有靶向治疗的一线治疗替代方案，包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 舒尼替尼和帕唑帕尼。然而，患者往往会产生生物耐药性并接受二线治疗。阿西替尼（Axitinib）是一种有效的选择性口服 TKI，靶向 VEGF 受体 (VEGFR) 1、2 和 3，主要显示抗血管生成活性。该药物在欧洲、美国、日本和其他地方被批准用于治疗一种既往全身治疗失败后的晚期肾细胞癌 (RCC)，目前是一线治疗后病情进展患者的首选二线治疗。此外，阿西替尼在最近的 II 期和 III 期试验中已显示出一线 mRCC 的临床活性。阿西替尼的起始剂量为 5 mg 每天两次 (bid) 获得批准，并且根据个人安全性和耐受性，包括血压升高 (BP)，建议增加或减少剂量。剂量滴定使在 5 mg 起始剂量下具有良好耐受性的患者能够达到更高的暴露并导致更好的客观反应率。

　　实体瘤中的常规反应评估标准 (RECIST) 基于最长直径总和 (SLD) 的反应分类，旨在评估细胞毒性药物的治疗效果。然而，RECIST 可能无法反映抗血管生成药物的临床益处，因为肿瘤缩小可能会受到限制或延迟。开始抗 VEGF 治疗后血压升高很常见并且已被提议作为阿西替尼（Axitinib）治疗的 mRCC 患者和阿西替尼和其他 TKI 的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的独立预测因子治疗的实体瘤，包括舒尼替尼治疗的胃肠道间质瘤 (GIST)。最佳阿西替尼暴露可导致最佳的长期结果，但在 mRCC 患者之间可能有所不同，剂量选择不可能仅基于药代动力学 (PK) 或血压测量。VEGF 的增加和其受体的可溶性片段（sVEGFR-1、-2 和 3）的减少已被建议作为血管生成抑制的生物标志物和 TKI 治疗的 RCC 临床反应的预测因子，包括阿西替尼。更好地了解阿西替尼暴露、血浆生物标志物、BP、SLD 和长期临床结果之间的关系对于确定可靠的药效学 (PD) 生物标志物和指导治疗决策很有价值。

　　在这个药理学框架中我们研究了阿西替尼（Axitinib）治疗细胞因子难治性 mRCC 后药物暴露、可溶性生物标志物、肿瘤大小、高血压和 OS 之间的关系。模型预测的 sVEGFR-3 动力学比阿西替尼暴露更好地预测肿瘤大小。SLD 时间进程是 OS 的最佳预测指标，SLD 每增加 10 毫米，估计风险比 (HR) 为 1.12（95% CI 为 1.08-1.17）。

　　生物标志物时间过程通过 IDR 模型成功表征，其中阿西替尼（Axitinib）抑制 VEGF 降解和 sVEGFR-1、-2 和 3 的产生。这些模型结构与之前在舒尼替尼治疗的健康志愿者、36 例GIST、21 例肝细胞癌 (HCC)、37 例和转移性结肠癌 (mCC) 中发表的模型一致。VEGFR 抑制剂给药后这些生物标志物调节背后的机制尚未完全阐明。抑制 VEGFR-2 后观察到的 VEGF 增加的假设可能源于 VEGF 血液清除率的降低我们的模型支持。如体外所示，sVEGFR-2 降低可能是由于配体诱导的细胞表面 VEGFR-2 下调所致。没有发现阿西替尼对 sKIT 有影响，这证实了之前的发现，即阿西替尼对干细胞因子受体 KIT 的影响可以忽略不计，并且可以作为选择性 VEGFR 抑制剂。这些结果与那些在与舒尼替尼，治疗GIST患者（主要是高加索人）研究不同，其显着增加的水平的短剧和特定于VEGFRs以下。联合生物标志物模型的结果表明，在该患者群体中，阿西替尼更有效地抑制 sVEGFR-2 和 3 (AUC50717 μg·h/L）比 sVEGFR-1（AUC50为 1,380 μg·h/L）。与体外研究结果一致，在 GIST 中，sVEGFR-2 和 ‐3 AUC50值低于舒尼替尼。估计的典型 VEGF 和 sVEGFR-2 基线值与健康志愿者、GIST和 mCC 相似，而 sVEGFR-3 基线比 GIST (63,900 pg/mL) 低约 3 倍，但与 mCC 相似(21,900 pg/mL)。典型的 sVEGFR-3 MRT 在 mRCC（5.76 天）中比在 GIST（16.7 天）中更短，表明 mRCC 中的周转率更快，但产生了相似的生产速率常数（Rin）。

　　总之，sVEGFR-3 随时间的相对减少被确定为肿瘤动力学的驱动因素，这反过来又预测了阿西替尼（Axitinib）治疗的 mRCC 患者的 OS。连同先前在舒尼替尼治疗的 GIST 中的发现，我们的结果支持使用 sVEGFR 数据更好地预测接受 VEGF 通路抑制剂治疗的患者的肿瘤反应。与舒尼替尼治疗的 GIST 相比，BP 和生物标志物动态不是 SLD 时间过程那样好的 OS 预测因子。从理论角度来看，使用肿瘤时间进程确实比汇总变量更具吸引力，例如特定日期的肿瘤大小比或 TTG。这种总体药物计量框架允许利用临床试验数据和更好地理解药物暴露、潜在血浆生物标志物、肿瘤大小、经常观察到的不良反应和长期结果之间的关系，并可作为确定安全和有效药物的平台。通过模拟给药方案。微信扫描下方二维码了解更多：