米托坦(Mitotane)诱导的高脂血症

　　关于米托坦（Mitotane）诱导的高脂血症的可用数据有限。我们回顾性分析了 38 名接受米托坦治疗的肾上腺皮质癌 (ACC) 患者的脂质数据，重点是 HDL 胆固醇 (HDL-c) 和脂质变化的临床预测因子。基线时，HDL-c、LDL-c 和甘油三酯的平均水平分别为 53.3 mg/dL、114.4 mg/dL 和 149 mg/dL。HDL-c、LDL-c 和甘油三酯浓度随着米托坦治疗显着增加，平均 HDL 峰值 (HDL-P) 为 86.3 mg/dL (P< 0.001)，平均 LDL 峰值为 160.1 mg/dL (P< 0.001 )，平均甘油三酯峰 (Tg-P) 为 216.7 mg/dL (P= 0.042)。HDL-P 与米托坦浓度呈正相关（r = 0.52，P< 0.001)，而 LDL-P 水平和 Tg-P 没有。性别、体重指数、皮质醇过量产生、HDL-c 的基线水平和甘油三酯不能预测 HDL-c 的变化。在排除使用降脂药物的患者后，在亚组分析中也发现了类似的变化。总之，在 ACC 患者中，米托坦导致 HDL-c 显着增加，这可能抵消 LDL-c 和 Tg 升高的有害动脉粥样硬化作用。了解 HDL 变化的机制可能会导致新的 HDL-c 升高药物的发现。

　　在我们的队列中，米托坦治疗与 HDL-c、LDL-c 和甘油三酯水平的显着增加有关。米托坦水平与 HDL-c 呈正相关，但与 LDL-c 或甘油三酯变化无关。

　　米托坦（Mitotane）是杀虫剂 DDT 的类似物，自 1960 年代以来一直用于治疗晚期 ACC。在回顾性分析的大量患者中，米托坦作为辅助治疗与改善 ACC 结果相关，但它也有多种不良反应，Daffara 等人对 17 名 ACC 患者进行了前瞻性评估和总结。我们的工作证实了先前的观察，即米托坦治疗与 HDL-c 增加约 60-65% 相关，这与血清米托坦浓度直接相关。这种增加和相关性与降脂药物的使用无关。我们没有发现任何米托坦治疗后 HDL-c 变化的临床预测因素。我们还验证了先前关于米托坦治疗显着增加 LDL-c 的报告。这种增加与降脂药物的使用无关，并且与米托坦血清水平无关。

　　HDL-c 水平与冠心病的存在或发展呈负相关，但两者之间的因果关系尚未确定。虽然没有一致的证据表明提高 HDL-c 水平是有益的，但已发现 HDL-c 浓度每增加 1 mg/dL，冠心病的风险就会降低 2-3% 。烟酸是最有效且临床上可用的增加 HDL-c 的疗法，当以 4.5 克/天的平均剂量使用时，可将 HDL-c 提高 30%。然而，由于各种副作用，患者通常无法忍受。胆固醇酯转移蛋白抑制剂代表了一类新的脂质改变药物，可显着提高 HDL-c 水平。然而，这些药物的潜在作用仍在随机临床试验中进行研究。因此，我们在队列中看到的 HDL-c 可能具有显着的心脏保护作用，并可能抵消与 LDL-c 增加相关的可能有害的动脉粥样硬化作用。目前尚不清楚降脂治疗（治疗与米托坦相关的高 LDL-c）是否在临床上有用，因为在这些患者中，ACC 相关死亡预计比心血管死亡更常见。此外，米托坦的使用与强 CYP3A4 诱导相关，这可能会影响许多常用他汀类药物的代谢。

　　米托坦（Mitotane）治疗导致 HDL-c 升高的机制尚不清楚。可能与米托坦的雌激素样活性有关；然而，据报道，使用雌激素治疗后 HDL-c 的升高仅 7-15%，我们看不到男性和女性之间 HDL-c 升高的差异。也有人假设米托坦通过诱导肝脏细胞色素 P450 的活性来刺激 HDL-c 的合成。清道夫受体 B 类成员 (SR-BI) 是选择性摄取 HDL-c 的主要受体，主要位于肝脏和类固醇生成器官。SR-BI 突变的携带者增加了 HDL-c 水平而没有增加动脉粥样硬化，并且减少了肾上腺类固醇生成。米托坦是一种肾上腺素溶解剂，通常会导致轻度肝功能损害。需要研究米托坦是否会导致 SR-BI 功能障碍以及相应的 HDL-c 增加是否会导致动脉粥样硬化。进行双侧肾上腺切除术的患者通常不会出现 HDL-c 升高。米托坦治疗期间的糖皮质激素替代治疗不太可能解释 HDL-c 升高，因为糖皮质激素通常与血浆总胆固醇、LDL-c 和甘油三酯水平升高以及 HDL-c 血浆水平降低有关。

　　米托坦（Mitotane）治疗期间出现的许多不良事件与剂量/水平有关。因此，HDL-c 水平的升高与血清米托坦水平的升高密切相关也就不足为奇了。相比之下，我们没有发现 LDL-P 水平与米托坦浓度之间存在显着相关性。这一观察结果可以解释为，由于米托坦引起的 LDL-c 增加与米托坦水平无关；因此，即使是低血清米托坦水平也能足够强烈地刺激 HMG-CoA 还原酶的活性，从而显着增加 LDL-c 的合成。

　　低HDL-C [肥胖，库欣综合征，和高甘油三酯血症是已知的原因，和女性具有较高的HDL-C比男性。然而，我们的工作表明，基线肥胖、BMI 随米托坦治疗的变化、性别、激素活性 ACC、基线甘油三酯水平和基线 HDL-c 水平并不能预测米托坦治疗后的 HDL-c 变化。尽管米托坦（Mitotane）治疗后甘油三酯水平有所增加，但在排除了与 Daffara 等人先前观察到的类似的降脂治疗患者后，该水平没有统计学意义。

　　我们的研究通常具有回顾性研究设计的局限性。尽管有这些限制，但我们的队列规模是迄今为止关于米托坦（Mitotane）使用期间脂质变化的最大发表，这使我们能够评估多个临床预测因素并将发现与米托坦水平相关联。我们显示，使用米托坦治疗后 HDL-c 显着增加，并且 HDL-P 与血清米托坦浓度之间存在直接、显着的相关性。HDL-c 的增加似乎大于目前可用的脂质靶向剂的报告经验，并且不能完全用米托坦的雌激素活性来解释。了解米托坦引起 HDL-c 升高的机制可能有助于开发新型、强效的 HDL-c 升高药物。微信扫描下方二维码了解更多：