依维莫司Everolimus显着降低了临床上重要的病毒感染的发生率

　　本研究的主要终点独特地将移植排斥的疗效终点(tBPAR)与移植功能的评估（eGFR<50ml/min每1.73m2）相结合。与仅包含有效性参数（例如活检证实的急性排斥反应(BPAR)、移植物丢失或死亡或仅eGFR）的传统终点相比，这种新方法被认为更能表明潜在的长期移植物和患者存活率。在这种大的国际人口从头对于肾移植患者，依维莫司在该复合主要终点方面不劣于MPA。在接受他克莫司或CsA的患者亚组中观察到类似的治疗间发生率差异。两种方案均以较低的tBPAR率获得了良好且相当的免疫抑制功效。在移植后的第一年，两个治疗组的移植物功能也同样保存完好。依维莫司的CMV和BK病毒感染率较低。　　

　　他克莫司和MPA的联合治疗已成为肾移植术后的标准治疗，部分基于具有里程碑意义的SYMPHONY试验的结果。SYMPHONY与MPA+他克莫司相比，与MPA+CsA或结合MPA和mTOR抑制剂西罗莫司的无CNI方案相比，显示出更高的eGFR和更低的BPAR发生率。从那时起，从移植时起，在无CNI方案中使用西罗莫司的急性排斥率增加已在其他地方得到证实。　　

　　相反，移植时CsA降低的依维莫司不会增加BPAR的风险。在该试验的CsA治疗亚组中，依维莫司治疗患者的tBPAR、移植物丢失或死亡的Kaplan-Meier估计值较高(29.2%)，这是由于最后一次tBPAR事件发生，这影响了Kaplan-迈尔估计。tBPAR、移植物丢失或死亡的原始发生率与依维莫司/CsA(16.0%)或MPA/CsA(15.9%)相似。　　

　　在tBPAR的发生率中观察到类似的结果。在本研究的研究组中加入减少暴露的他克莫司确保了基于tBPAR与MPA组等效的疗效。此前，US92研究还随机从头肾移植患者，以降低他克莫司或MPA标准曝光他克莫司依维莫司，但在审判依维莫司的起始剂量每天两次1.5毫克，每天两次相比，只有0.75毫克本试验中他克莫司治疗的患者，导致早期依维莫司暴露不足和tBPAR率高于标准治疗。　　

　　在第1周和第2周，US92研究中依维莫司谷浓度高于最低目标水平（3ng/ml）的患者比例仅为64.2%和66.5%，而在该试验中为70.4%和83.9%。在这里，两个治疗组的denovoDSA发生率相当，也表明依维莫司加减量CNI方案与MPA加标准CNI方案的免疫抑制效力相当。尽管必须始终谨慎地进行研究间比较，但在我们的试验中，接受依维莫司和他克莫司治疗的亚组中tBPAR的1年发生率(10.0%)与报告的BPAR发生率相当，不包括他克莫司组他克莫司组的临界值。SYMPHONY研究(12.3%)。　　

　　DSA数据的有效性受到以下事实的限制：DSA是在当地评估的，因此检测和定义之间存在差异，并且DSA采样不完整，缺少有关DQ抗体的信息。然而，治疗组之间抗体介导的排斥率的相似性是一个可靠的观察结果。　　

　　这一发现，没有风险增加从头DSA或患者抗体介导的排斥随机分为依维莫司与降低CNI的对比数据表明从头DSA可在CNI-免费方案给予依维莫司的患者更频繁。　　

　　通过eGFR评估的肾功能在研究过程中依维莫司组稳定，并且与MPA组几乎相同。其他关于依维莫司与减少暴露CNI的随机研究也观察到，在长达2年的随访中，肾功能与标准治疗相比具有可比性。研究期间他克莫司或CsA的暴露接近或高于目标范围，高达44%的他克莫司治疗患者在任何一点的谷浓度高于目标，因此暴露的组间差异比计划少。一事后最近对大型随机A2309试验结果的分析表明，在接受依维莫司治疗的个体中，较高的他克莫司浓度与肾移植后第12个月的低eGFR风险显着增加和eGFR降低有关。　　

　　在该分析中，他克莫司谷浓度高于4ng/ml与较差的肾脏结局相关，高于6ng/ml的风险进一步增加。在此，本研究中依维莫司/他克莫司减量组与对照组的CNI暴露减少（4.1ng/ml对比他克莫司在第12个月的谷浓度为6.9ng/ml）未发现对肾脏有益，这与来自在一个十二个月，多中心，开放标签，随机小号的tudy小号afety，耐受性和ē与IL-2受体拮抗剂，糖皮质激素的两种不同的暴露水平赛尔替康的™fficacy牛逼acrolimus在从头肾移植受者（资产）的研究。　　

　　出乎意料的是，在研究过程中，对照组的eGFR略有增加，在最近的研究中，MPA加传统CNI方案并未观察到这种情况。两个治疗组在第12个月的平均eGFR为53-54ml/min/1.73m2，与SYMPHONY研究的MPA+他克莫司组中观察到的相似（54ml/min/1.73m2MDRD公式）。鉴于在本试验中30%的已故供体受者接受了来自扩展标准供体受者的移植物，而SYMPHONY的MPA+他克莫司组中只有18%，因此可以认为持续eGFR>50ml/min/1.73m2一样满意。　　

　　在安全性方面，以3-8ng/ml的谷浓度为目标的依维莫司避免了之前看到的淋巴囊肿发生率增加33，尽管总体而言伤口愈合并发症的发生率略高。其他通常与mTOR抑制剂治疗相关的不良事件，包括蛋白尿和血脂异常，很少导致依维莫司停药。接受肾移植的患者在mTOR抑制作用下出现蛋白尿的风险更高。当从头使用依维莫司时，这种效应是剂量依赖性效应，并且可能与足细胞损伤和血管内皮生长因子信号传导的抑制有关。依维莫司组因不良事件停用研究药物的频率是对照组的两倍，部分原因可能是参与中心数量众多（n=189），其中许多中心不熟悉使用基于依维莫司的方案。相反，MPA组的剂量变化或暂时中断的频率是其两倍，这增加了在这项开放标签研究中，一些病例研究人员可能更不愿意停止常规方案而不是将患者从依维莫司方案转换为标准治疗的可能性.

　　与MPA相比，使用依维莫司治疗的患者中发生CMV感染的人数不到三分之一。尽管MPA组的类固醇剂量较高，并且MPA的剂量相对较高，但这一观察结果与之前的肾移植经验一致。使用缬更昔洛韦进行至少6个月的CMV预防，而不是此处推荐的至少3个月，已被证明是有利的并且可能与接受非mTOR抑制剂方案的患者特别相关。依维莫司的BK病毒感染频率也较低，这是一个潜在的兴趣点。在已发表的研究中，关于mTOR抑制对肾移植后BK感染风险的影响的证据不一。一些初步研究表明，在感染发作后开始依维莫司治疗后，BK病毒载量可能会降低。　　

　　TRANSFORM是首批应用新的联合终点的试验之一，该终点包括1年的急性排斥反应和移植物功能，这种方法被认为有助于提高长期生存率。本研究从人口最多的受益从头包含在随机试验的最新肾移植患者。它涉及186个中心，在使用基于依维莫司的免疫抑制方面具有不同程度的经验，这可能导致依维莫司治疗患者对CNI暴露目标的依从性不同。他克莫司浓度的局部测定，已知测定类型之间的结果不一致，可能也有贡献。在相对较高比例的患者中，CsA浓度相对较高且高于目标范围。治疗组之间计划的暴露差异由此缩小是试验的局限性。　　

　　此外，在每个中心本地读取移植活检标本，尽管根据Banff2009标准30分级，但这不可避免地引入了中心特定的差异。还应注意的是，该研究明确排除了排斥风险高的患者，仅包括约4%的黑人患者，因此不应将研究结果外推至免疫风险高的个体。此外，移植后第12个月的随访不包括治疗方案对肾功能或参数（例如DSA的发展或抗体介导的排斥反应）的长期影响。　　

　　总之，在这个人口众多的新生在轻度至中度免疫风险的肾移植患者，依维莫司与移植的时间缩短他克莫司的方案是不劣于MPA加常规CNI的二进制终点评估两者的免疫抑制功效和移植物功能的保存。尽管扩大标准的供体受者比例很高，但在移植后的第一年，两组的肾功能保持稳定，并且接受他克莫司和依维莫司Everolimus或MPA的患者的tBPAR发生率较低。观察到依维莫司显着降低了临床上重要的病毒感染的发生率。现在对患者进行随访至移植后2年。详情请扫码咨询：