阿西替尼/英立达用于治疗转移性肾细胞癌

　　近年来，靶向药物改变了晚期肾细胞癌 (RCC) 患者的治疗格局，大大改善了治疗结果。几种靶向药物现已获准用于治疗转移性 RCC (mRCC)，并且一些新药物正在研究中。阿西替尼（英立达）是一种小分子吲唑衍生物，是一种口服、有效的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，可在体外以亚纳摩尔浓度选择性抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR)-1、-2 和 -3。在各种非临床模型中，阿西替尼（英立达）已在体内证明靶点调节和抗血管生成。在药代动力学研究中，阿西替尼与食物一起口服，每日两次，每次 5 毫克，每天连续给药，可迅速吸收，在 2-6 小时内达到峰值浓度。阿西替尼主要通过细胞色素 P450 (CYP) 系统在肝脏中代谢，只有不到 1% 的给药药物在尿液中以原形通过。阿西替尼的药代动力学似乎不会因联合给药的化学疗法而改变，抗酸剂没有临床显着影响。但是，禁止与 CYP3A4 和 1A2 诱导剂合用。此外，质子泵抑制剂会降低阿西替尼的吸收率。增加的阿西替尼（英立达）暴露与更高的疗效相关，表现为肿瘤灌注和体积减少。在先前接受过细胞因子、化疗或靶向药物治疗的晚期 RCC 患者的三项 II 期临床试验中，阿西替尼已证明具有良好的非累积毒性特征的抗肿瘤活性。在一项针对细胞因子难治性 mRCC 的西方患者的研究中，客观缓解率 (ORR) 为 44.2% (95% CI 30.5, 58.7)。进展的中位时间为 15.7 个月（95%CI 8.4、23.4），中位总生存期（OS）为 29.9 个月（95%CI 20.3，不可估计）。在针对索拉非尼难治性 mRCC 患者的第二项研究中，ORR 为 22.6% (95% CI 12.9, 35.0)。中位无进展生存期 (PFS) 为 7.4 个月（95% CI 6.7, 11.0），中位 OS 为 13.6 个月（95% CI 8.4, 18.8）。

　　在这三项研究中，报告的最常见的不良事件是疲劳、高血压、手足综合征 (HFS) 和胃肠道毒性，这些通常可以通过标准的医疗干预来控制。值得注意的是，日本研究中 HFS 和蛋白尿的发生率高于西方研究中报道的细胞因子难治性 mRCC 患者。

　　舒张压≥90 mmHg 与疗效增加之间观察到的相关性表明可能用作预后生物标志物。然而，这需要进一步调查。两项随机 III 期临床试验正在进行中，以确定阿西替尼对 mRCC 患者一线和二线治疗的疗效。这些结果将有助于确定 axitinib 在 mRCC 治疗算法中的位置。

　　肾细胞癌 (RCC) 是最常见的肾癌形式。全世界每年有超过 200 000 名患者被确诊，每年约有 100 000 人死亡。在过去的半个世纪里，RCC 的发病率有所增加；仅在美国，自 1950 年以来，发病率增加了 126%，死亡率增加了 36.5%，年死亡率也相应增加，这可能是由于先进筛查技术的不断发展。

　　阿西替尼（英立达）已在几个非临床模型中证明了体内靶标调节和抗血管生成。在各种肿瘤类型的异种移植肿瘤小鼠模型中，阿西替尼的抗肿瘤活性与肿瘤血管化和血流的显着减少以及肿瘤缩小有关。这些是在与其体外效力一致的血浆浓度范围内实现的，并且是剂量依赖性的。C目标值（体内所需的药理浓度）被确定为 ~0.5 nmol/L（未结合），这在人类中是将相当于 ~100 nmol/L（总计）的 C目标。

　　在晚期实体瘤患者的阿西替尼（英立达） I 期研究中，人类的最大耐受剂量和推荐剂量被确定为每天 5 毫克，每日两次，连续给药方案。高血压和口腔炎是主要的剂量限制在 I 期研究期间观察到的毒性；这些主要是在较高剂量的阿西替尼中观察到的。其他不良事件 (AE) 包括疲劳、腹泻、恶心和呕吐。

　　在一项测量晚期实体瘤患者阿西替尼（英立达）的暴露-反应关系的研究中，在治疗的第 2 天，体积转移系数 (Ktrans) 和曲线下的初始面积降低了 >50%，并持续了一周4 治疗。线性相关性表明阿西替尼暴露增加与更高的疗效相关。

　　在第一项研究中，对 52 名细胞因子难治性 mRCC 患者进行了研究，患者在 28 天治疗周期内在禁食状态下接受阿西替尼（英立达）（每天两次，每次 5 毫克），直至疾病进展或出现不可接受的毒性。结果来自该研究表明 ORR 为 44.2%（23 名患者；95% CI 30.5，58.7），根据实体瘤中的反应评估标准，两个完全反应（4%）和 21 个部分反应（PR；40%）表明（ RECIST)。此外，22 名患者 (42%) 表现出持续超过 8 周的稳定疾病 (SD)，其中 13 名 (25%) 患者的 SD 至少持续 24 周。中位反应持续时间为 23.0 个月。进展的中位时间为 15.7 个月（95% CI 8.4，23.4），中位 OS 为 29.9 个月（95% CI 20.3，不可估计）。

　　第二项 II 期研究在 62 名对基于索拉非尼的治疗没有反应的晚期和难治性 RCC 患者中评估了阿西替尼（英立达）。在这项研究中，先前的治疗不仅限于索拉非尼，还可能包括细胞毒性治疗、细胞因子和其他靶向治疗，如舒尼替尼、贝伐珠单抗和替西罗莫司。在 14 名患者中观察到 PR，ORR 为 22.6% (95% CI 12.9, 35.0)，11 名患者 (18%) 为 SD，25 名患者 (40%) 疾病进展。在获得基线后数据的 50 名患者中有 40 名 (80.0%) 出现了某种程度的肿瘤缩小。

　　在这项研究中，在剂量滴定至每天两次 > 5 mg 的患者组（7/33；21%）以及保持每天两次 5 mg 或剂量调整的患者中观察到肿瘤反应至 <5 毫克，每天两次（7/29；24%）。这些结果表明，阿西替尼（英立达）剂量滴定（即阿西替尼以更高剂量[高于其标准起始剂量]给药）可能会改善某些患者对治疗的反应。这正在一项正在进行的随机、双盲、II 期研究中进行，该研究对 mRCC 患者进行或不进行剂量滴定。

　　中位随访 22.7 个月（95% CI 6.7, 11.0）后，中位 PFS 为 7.4 个月（95% CI 6.7, 11.0），中位 OS 为 13.6 个月（95% CI 8.4, 18.8）。

　　在对既往基于细胞因子的治疗无效的 mRCC 日本患者的第三项 II 期研究中，患者（n = 64）接受了连续给药的阿西替尼（英立达）（起始剂量：5 毫克，每天两次）。报告的 ORR 为 55%在本研究中，中位 PFS 为 12.9 个月（95% CI 9.8, 15.6）。微信扫描下方二维码了解更多：