米托坦(Lysodren)联合免疫治疗

　　肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的孤儿疾病，预后不佳。手术仍然是一线治疗，但大多数患者最终会发展为转移性疾病。米托坦（Lysodren）通常与化疗一起使用，但效果不大。关于免疫疗法与米托坦联合治疗的疗效的信息很少。我们对 2016 年 7 月至 2019 年 3 月期间最初的 6 名转移性 ACC 患者进行了回顾性审查，这些患者单独使用米托坦或化疗失败，随后接受了派姆单抗和米托坦联合治疗。 根据疗效评估标准分析影像在实体瘤 1.1 标准中。2 名患者部分缓解，4 名患者病情稳定（8 至 19 个月）。一名患者患有 3 级肝炎，8 个月后停用派姆单抗。她在开始帕博利珠单抗治疗 16 个月后因疾病进展死亡。一名患者在治疗 19 个月后发生脑转移并转入临终关怀。一名患者在治疗 18 个月后出现局灶性肺炎，因此停用派姆单抗。在撰写本文时，其余三名患者继续使用帕博利珠单抗加米托坦。目前 ACC 的标准治疗是依托泊苷、多柔比星、顺铂和米托坦的组合，总生存期为 14.8 个月。在开始帕博利珠单抗加入米托坦治疗后，所有 6 名患者都至少活了 16 个月。该疗法似乎对微卫星不稳定性高和微卫星稳定的肿瘤均有效，表明与米托坦有一定的协同作用。未来 ACC 患者的临床试验应考虑联合免疫治疗和米托坦。

　　关于 ACC 免疫疗法有效性的数据缺乏主要是因为疾病罕见且用于测试对新治疗组合的反应的临床前模型数量有限。然而，随着新 ACC 细胞系、患者来源的异种移植模型和人源化异种移植模型的创建，现在有临床前证据支持派姆单抗在肾上腺皮质癌中的使用 。

　　在我们的研究期间，已经报道了在 ACC 中使用单药抗 PD1 治疗的两个第 2 阶段，结果喜忧参半。卡内罗等人报道了 10 名接受 nivolumab 治疗的 ACC 患者中，1 名 PR，2 名 SD 和 6 名疾病进展，中位随访时间为 4.5 个月。哈布拉等人报告说，在接受 pembrolizumab 治疗的 14 名 ACC 患者中，2 名患有 PR，7 名患有 SD，5 名患有进行性疾病。与我们目前的研究相反，前两项临床研究中的患者没有同时接受治疗水平的米托坦（Lysodren）治疗。

　　尽管我们最初的经验是基于有限数量的患者，但我们假设派姆单抗与米托坦（Lysodren）的组合可能对这种侵袭性疾病的临床反应很重要。在我们的队列中，所有六名患者都获得了两个 PR 和四个 SD 的临床益处。两名患者记录了 pembrolizumab 的进展，两名患者因免疫相关毒性而停用了 pembrolizumab，两名患者接受了额外治疗（手术和微量消融），现在没有残留疾病的证据。进展者的 PFS 分别为 8 个月和 11 个月。死亡者的 OS 分别为 21 个月和 16 个月。仍在服用 pembrolizumab 的患者已接受治疗超过 16 至 31 个月。

　　Lynch 综合征与 DNA 错配修复机制缺陷有关，是多种癌症的遗传易感性。大约 3.2% 的 ACC 患者患有林奇综合征。Lynch 综合征相关结肠癌患者通常患有 MSI-H 肿瘤。然而，一项研究发现，在他们的四名 ACC 和 Lynch 综合征患者队列中，所有患者均为 MSS，但错配修复不足。最近的一份关于使用派姆单抗单药治疗的林奇综合征和转移性 ACC 患者的病例报告发现，一名患者有长期完全反应，而另一名患者没有反应。

　　在我们的两名患有 ACC 和 Lynch 综合征的患者（患者 1 和 3）中，一个肿瘤是 MSI-H，一个是 MSI-I。患者 1 有 MSH2 种系突变，肿瘤中 MSH2 蛋白丢失，而患者 3 有 MSH2 种系突变，MSH2 和 MutS 蛋白同源蛋白 6 蛋白丢失。两者都对加入免疫疗法（PR 和 SD）有反应，表明可能是缺乏蛋白质，而不一定是存在不稳定性，从而驱动了反应。患者 2 在 MutS 蛋白同源物 6 中具有肿瘤突变，并且根据 Foundation One 测试是 MSS。她取得了公关。总之，这些数据表明错配修复蛋白检测可能比 MSI 更可靠，并且可能是对免疫疗法和米托坦反应的预测标志物。

　　其余三名患者（患者 4、5 和 6）没有 Lynch 综合征、MSI 或错配修复蛋白突变，但具有临床益处。他们的最佳反应是 SD（分别为 8、26 和 16 个月）。一种可能的解释是程序性细胞死亡配体 (PD-L1) 的表达水平。在其他肿瘤类型中，pembrolizumab 对具有高水平 PD-L1 表达的癌症有效。在 11% 的 ACC 肿瘤中报告了更高水平的 PD-L1 表达。

　　我们的结果表明米托坦（Lysodren）与免疫疗法的组合可能具有协同作用。患者 4 在治疗期间的米托坦水平最低且通常是非治疗性的，她的进展最快。相比之下，患者 1 的米托坦治疗水平始终如一，并且她有部分持久的反应。JAVELIN 研究评估了 50 名既往接受过铂类化疗并接受抗 PDL1 药物 avelumab 而非抗 PD1 的转移性 ACC 患者。他们的一半患者正在接受米托坦治疗，42% 的患者患有 SD。尽管未报告米托坦水平，但接受米托坦治疗的患者对免疫疗法的反应率可能稍好一些。在我们的 ACC 患者来源的异种移植人源化小鼠模型中，正在对米托坦和免疫疗法的机制进行持续研究，以更好地预测谁可能对这种联合疗法有反应。微信扫描下方二维码了解更多：