米托坦/密妥坦治疗对人类类固醇代谢的影响

　　据报道，米托坦 (密妥坦) 是一种用于治疗晚期肾上腺皮质癌 (ACC) 的口服肾上腺素溶解剂，可抑制体外皮质醇的生物合成并增强尿 6β-羟基皮质醇和不明极性未结合代谢物的外源性皮质醇的产生。我们通过气相色谱-质谱法检查了术后经组织学证实的 ACC 患者的尿类固醇谱，这些患者接受了 a) 单独的氢化可的松（三男三女）和 b) 米托坦和氢化可的松（六名男性和 11 名女性）。在血浆米托坦达到 14-20 毫克/升的治疗范围后收集样品。证实在米托坦治疗期间极性非结合类固醇的排泄增加，其中 6β-羟基皮质醇和 6β-羟基-20-二氢皮质醇占主导地位。在未处理的对照组中，额外羟基化代谢物的比例 <2%，在米托坦加氢化可的松组中为 52, 35-52%（平均值，范围）。给药皮质醇的 5α-/5β- 和 20β-/20α-代谢物的比率分别降低了 50-、15-倍和 14-、8-倍（男性、女性 - 平均值），但代谢物比率没有变化反映在 C11 或 C20 处的氧化还原。5α-相对于 5β-还原代谢物的减少模式与 5α-还原酶 2 缺乏症患者或接受 5α-还原酶 2 抑制剂非那雄胺治疗的患者相似，但与接受度他雄胺的患者不同，表明对 5α- 有特异性抑制还原酶 2。我们得出结论，米托坦会引起皮质醇分解代谢的持续变化，其中大部分以前没有被认识到。这些不需要干扰ACC复发的早期检测。6β-羟基化的诱导为所报道的皮质醇生物利用度降低提供了解释。

　　这项研究表明，米托坦(密妥坦) 对 ACC 患者的治疗会导致皮质醇代谢发生一致的变化，但以前大多未被认识到。这些包括抑制 5α- 和 20β- 还原，以及诱导 1β- 和 6- 羟基化。根据有限的数据，这些变化似乎在米托坦血浆浓度远低于治疗范围时基本完成。

　　尿液 6-羟基化代谢物被证实以相对非常高的浓度和未结合的形式存在。库欣综合征患者的快速改善和米托坦治疗期间氢化可的松剂量需求增加。因此可能是由于肝脏中 CYP3A4 的快速转化导致口服皮质醇的生物利用度降低，可能是在吸附后的第一次通过期间从肠道。第二个因素可能是在米托坦治疗期间皮质类固醇结合球蛋白的增加。

　　在选择药物和药物剂量水平时，需要考虑米托坦(密妥坦) 对 CYP3A4 的诱导作用。克罗斯等人提供了一份可能受到影响的人的综合清单。酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和抗惊厥咪达唑仑的口服生物利用度在血浆米托坦范围为 4.9-17.8 毫克/升时显着降低。

　　极性 1β- 和 6α-羟基化皮质醇代谢物是新生儿尿液中的重要成分，但尚未研究其形成途径。它们之间的密切关系（Taylor NF，2012，未发表的观察结果）表明，一种酶负责额外的羟基化。这也可能是 CYP3A4，A 环饱和引导 6α-羟基的形成，不饱和引导形成众所周知的 6β-羟基，但通过米托坦诱导额外的细胞色素也是可能的。

　　米托坦(密妥坦) 对肾上腺皮质细胞的线粒体具有特定的细胞毒性作用，并导致网状组织和束状区的局灶性变性，并且在肾小球带中仅发生很小的变化。然而，缺乏证据表明由于米托坦导致氢化可的松剂量需求增加而导致皮质醇分泌减少。在患有继发性库欣综合征的单个患者中，短期治疗不会降低皮质醇代谢清除率或分泌率。对 6 名患有各种临床疾病的患者长期给药期间，皮质醇分泌率有 2 次减少，有 2 次没有变化，有 2 次增加。这可以通过下丘脑-垂体-肾上腺轴激活的可变补偿来解释。

　　相比之下，在这项研究中，女性在米托坦(密妥坦) 后雄激素代谢物的下降幅度比男性大，这可能更清楚地反映了肾上腺损伤，因为肾上腺皮质对女性这些代谢物的贡献更大（大约 50% 对 30%）和男性雄激素合成的减少可以通过 LH 的增加来补偿。然而，即使在绝经前年龄的女性中，雄激素代谢物的排泄量非常低，这表明对卵巢雄激素分泌有额外的影响。由于这主要来自于鞘膜细胞，因此值得注意的是，在我们获得信息的两名接受治疗的女性中，循环仍在继续。

　　我们之前未报告的对皮质醇 5 和 20 降低的影响的发现依赖于单个皮质醇代谢物的 GC-MS 分辨率。早期的研究会忽略 5α-四氢皮质醇的减少，因为所用的硅藻土色谱方法不能将其从四氢可的松中分离出来，而 20-减少的皮质醇和皮质醇则没有报道。在一项同样基于 GC-MS 分析的研究中，最近以抽象形式报道了对 5-还原的影响。

　　我们对米托坦(密妥坦) 可能特异性抑制 5ARD2 的解释假定 5α/5β 还原代谢物的比率降低仅反映 5α-还原酶活性的降低，但米托坦和非那雄胺也抑制 5β-还原酶 (AKR1D1)；我们找不到任何关于度他雄胺作用的报告。这可能导致米托坦和非那雄胺期间这些比率的变化比度他雄胺期间更小。雌性米托坦后雄甾酮/乙酰胆甾醇比值的增加而不是雄性在数值上的变化很小，但可能反映了性腺 5-还原酶平衡的性别差异。最近在前列腺癌细胞系中报道了第三种 5α-还原酶。抑制未被识别的卵巢 5β-还原酶也是可能的。该酶类广泛分布在脊椎动物中。在记录有 AKR1D1 缺乏症的单个女性患者中，5β-减少的尿雄激素代谢物减少至正常值的 20%，但几乎没有 5β-四氢皮质醇。这可以作为存在另一种未受影响的 5β-还原酶同种型的证据。

　　肝脏皮质醇代谢所需的 5α-还原酶同工型 5ARD2 与雄激素靶组织中从睾酮生成二氢睾酮所需的相同。这从 5ARD2 缺乏症患者尿 5α/5β-四氢皮质醇比率的持续诊断性下降中可以明显看出，尽管最近的一项评论得出结论，令人惊讶的是，基于体外的5ARD1 肝皮质醇减少使用了 5ARD1发现。米托坦对 5ARD2 的抑制作用可以解释我们的临床观察结果，即在接受米托坦治疗时，接受睾酮替代治疗的低雄激素男性患者在标准剂量下往往会保持低雄激素水平。这可以通过测量血清睾酮：二氢睾酮比率或作为外周二氢睾酮产生标志物的血清雄酮葡萄糖醛酸苷来进行探索，但我们还没有尝试过。米托坦增加肝脏产生性激素结合球蛋白 (SHBG)，因此这可能是另一个因素。雄激素类似物诺龙（19-去甲睾酮）用于雄激素替代的试验是值得的。这种类固醇通过 5α-还原为二氢诺龙而降低雄激素，因此预计米托坦会更有效。

　　根据底物，米托坦对 20β 还原的不同影响可能反映了单个氧化还原酶或多个氧化还原酶对底物结合的不同影响。类固醇还原酶通常具有广泛的特异性。虽然已经认识到 AKR1C1 和 AKR1C3 都显示出 20α-还原酶活性，但据我们所知，还没有定义具有 20β-还原酶活性的酶，尽管肝脏中的这种反应在皮质类固醇分解代谢中在数量上很重要。C5 和 C20 位置的氧化还原酶作为神经类固醇形成的调节剂可能很重要。米托坦(密妥坦) 提供了第一个用于 20β 还原活性的特异性探针。

　　可以得出结论，这些研究支持并扩展了先前的发现，强调米托坦(密妥坦) 对外源性皮质醇的代谢具有深远的影响，这会降低口服生物利用度和进一步激活。对类固醇代谢的影响发生在低于治疗范围的浓度下，因此不能作为血浆米托坦测定的替代物，用于监测肾上腺皮质肿瘤抑制的能力。然而，在血浆米托坦浓度低的患者中发现特征性类固醇谱变化，例如当他们最近才开始使用米托坦或停止治疗并且清除仍在继续时，可能会提供一个有用的提示，即对药物动力学的影响仍然存在可能。微信扫描下方二维码了解更多：