曲美替尼(trametinib)在BRAF激酶融合黑色素瘤中的临床活性

　　基于患者肿瘤分子特征的黑色素瘤分类已经改变了治疗转移性黑色素瘤的方式。对于BRAFV600突变型黑色素瘤，达拉非尼和曲美替尼（trametinib）联合已成为标准治疗。 MEK 抑制剂曲美替尼对NRAS突变型黑色素瘤患者有活性，伊马替尼对KIT型黑色素瘤有活性，MEK 和 PKC 抑制剂对GNAQ和GNA11有活性- 突变葡萄膜黑色素瘤。目前，大约 30% 的黑色素瘤没有被批准的药物靶向的驱动突变，对于这些患者，目前唯一可用的治疗方法是免疫疗法和化学疗法。

　　情况1

　　一名 47 岁的白人女性在 2009 年 6 月切除了右肩胛骨上的 1.7 毫米溃疡性浅表扩散原发性黑色素瘤。腋窝前哨淋巴结活检 (SNB) 为阴性。2012年10月切除腋窝非前哨淋巴结复发，2013年2月进一步皮下腋窝复发切除。2013年5月出现手臂感觉异常和步态障碍。在 MRI 上检测到两个小的脑转移。作为临床试验的一部分，进行了立体定向放射外科手术 (SRS)，并进行了辅助全脑放射治疗。在 FDG-PET 成像上没有明显的颅外疾病。在 SequenomMassArray 平台上使用 OncoCarta Panel v1.0 试剂盒进行靶向分子检测，无热点外显子 15BRAF、NRAS或KIT突变被确定。

　　到 2013 年 9 月，患者的疾病已经在颅内、五个皮下部位和一个肠系膜淋巴结进展。将进一步的 SRS 递送至多个脑转移灶，并开始使用 ipilimumab。在四剂易普利姆玛后，再分期显示颅内和颅外部位的疾病进展。一个大的脑转移被切除并开始了福莫司汀的诱导方案，但到 2014 年 2 月，患者出现进行性小细胞血症，CT 扫描显示三个新的肠转移、几个新的淋巴结转移和几个新的皮下转移。三个脑转移灶已经进展，这些被切除并送去进行进一步的分子检测（如下所述）。开始使用白蛋白紫杉醇，

　　此时，2014 年 4 月，在从切除的脑转移瘤中提取的 DNA 中发现了PPFIBP2-BRAF融合。这种融合将PPFIBP2的内含子 3 与BRAF 的内含子 10 连接起来，产生了一个与之前报道的其他BRAF融合相似的预测框内融合转录物。Trametinib 2mg 每天一次作为单药开始使用，三周后贫血得到解决并且体能状态得到改善（ECOG 1）。第 6 周的进展成像显示颅外转移灶（所有转移灶的直径总和，从 181 毫米到 19 毫米）减少了 90%，颅内转移灶（从 64 毫米到 52 毫米）减少了 19%。没有发现新的转移灶，也没有现有的转移灶进展。此时，pembrolizumab 可通过同情获取计划获得。由于患者被认为处于可能的反应最低点，因此停止使用曲美替尼（trametinib）并开始使用帕博利珠单抗 2mg/kg，每 3 周一次，以提供最佳的疗效机会。

　　帕博利珠单抗治疗 3 个周期后，贫血稳定，影像学显示疾病基本稳定，但肠系膜淋巴结生长。到第 5 个周期，患者开始下降，贫血加重，体能状态下降（至 ECOG 2），PET/CT 显示许多进展性小肠转移。停用派姆单抗，患者重新开始接受曲美替尼（trametinib）治疗。再诱导治疗没有临床或放射学反应，在接下来的三个月里，患者继续下降，胃肠道出血和贫血增加，并于 2014 年 12 月死亡。

　　案例二

　　一名 65 岁的亚洲男性于 2011 年 5 月从左脚切除了一个 1.65 毫米的非溃疡性肢端黑色素瘤。淋巴定位很复杂，因此没有进行 SNB。2012 年 7 月，腘淋巴结复发，在腘（1/2 淋巴结）和髂腹股沟（0/44）解剖后，对腘窝进行了辅助放疗。

　　2013 年 4 月，患者在放疗野正下方的小腿出现皮下转移。他没有其他症状。FDG-PET 成像显示在腘窝深处有一个额外的小主动脉旁淋巴结转移和可能的淋巴结复发。靶向分子检测与上述类似，再次没有发现热点BRAF、NRAS或KIT突变。KIT外显子 11、13 或 17 的 Sanger 测序未显示任何突变。鉴于最近有前列腺癌病史，该患者不符合临床试验的条件。切除了传输中的转移瘤，并继续观察患者。

　　到 2013 年 8 月，主动脉旁淋巴结和腘窝淋巴结转移已经进展，但患者身体状况良好。开始使用 Ipilimumab，四个周期后，影像学显示疾病进展，伴进行性主动脉旁淋巴结病和新的肺和肾上腺转移。此时患者已经疲劳（ECOG 1）。2013 年 4 月切除的小腿皮下转移瘤被送去进行进一步的分子检测（概述如下），2014 年 1 月开始使用氟替莫司汀。

　　到 2014 年 5 月，疾病在肺、淋巴结和软组织转移中进展，疲劳增加（ECOG 2），并检测到KIAA1549-BRAF融合。融合加入了KIAA1549 的内含子 15和BRAF 的内含子 8。这种融合先前已在毛细胞星形细胞瘤中报道并具有组成型激酶活性。停用福莫司汀并开始每天服用曲美替尼 2mg。尽管患者在治疗的第一周（至 ECOG 1）注意到疲劳迅速改善，但在使用曲美替尼（trametinib）两周后（与使用曲美替尼前 2 周相比，并作为准备开始帕博利珠单抗的基线）进行影像学检查，显示出轻微疾病进展（直径总和从 432mm 增长到 459mm，+6%）。在 15 个可测量的转移灶中，9 个稳定，但 6 个增长（例如软组织肿块从 36mm 增长到 40mm）。所有肺转移均稳定，无明显新转移，但无转移消退。

　　2014 年 6 月，患者的治疗改为 3 周一次的派姆单抗 2mg/kg。治疗 6 周后，他的症状下降（至 ECOG 2），并且出现严重的放射学疾病进展，出现多个新转移和所有现有病变的生长（总和直径 459 毫米至 757 毫米，+65%），因此在 2014 年 7 月重新开始使用曲美替尼。 同样，患者在治疗的前 3 周内感觉有所改善，但后来恶化并于 2014 年 11 月死亡。

　　在这里，我们报告了曲美替尼（trametinib）在两个经过大量预处理的具有BRAF融合的转移性黑色素瘤患者中的临床活性的第一个证据。两名患者的症状都有所改善。一名患者证实了颅外和颅内部位的放射学反应，而另一名患者似乎在接受曲美替尼治疗后疾病进展较慢。曲美替尼的获益持续时间未知，因为两名患者在疾病进展前都改用帕博利珠单抗。

　　尽管如此，曲美替尼（trametinib）在这种情况下的临床活性的任何证据都是令人鼓舞的，不仅可以用作单一疗法，而且还可能与免疫疗法联合使用或其他下游（例如CDK4/6 或 MDM2）或替代途径靶标（例如 PI3K、mTOR）。临床前模型可能会告知在正式临床试验的框架下针对这种罕见但重要的黑色素瘤亚型的最佳策略。黑色素瘤中激活 MAPK 通路的其他异常，例如NF1丢失，也显示出对 MEK 抑制剂的敏感性，同样应考虑单独使用 MEK 抑制剂治疗或与其他途径抑制剂联合使用。微信扫描下方二维码了解更多：