曲美替尼联合达拉非尼和易普利姆玛的严重胃肠道毒性

　　使用免疫疗法以及靶向BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）和MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）治疗转移性黑色素瘤的进展已对临床结果产生了重要的改善。作用机制的差异表明组合可能会导致进一步的改进。我们正在进行一项 1/2 期研究，调查 dabrafenib 和 易普利姆玛（ipilimumab）双药治疗以及 dabrafenib、trametinib 和 ipilimumab 三药治疗在转移性BRAF 中的安全性V600E/K 突变的黑色素瘤。我们报告了 7 名接受达拉非尼和易普利姆玛联合曲美替尼治疗的患者中有 2 例结肠炎随后发生肠穿孔 。根据赫尔辛基宣言，该试验是在适当组成的机构审查委员会的批准下进行的，以保护人类受试者。所有患者在进入研究时都给出了书面知情同意书。在以 3 mg/kg 剂量给药易普利姆玛之前，每位患者均完成了 14 天的 dabrafenib 100 mg BID 和曲美替尼 1 mg QD 试验，无毒性。

　　案例 1：一名患有转移性黑色素瘤的 67 岁女性接受了三联药物治疗。首次给药 ipilimumab 两周后，她出现了弥漫性结肠炎，CT 扫描显示壁外空气和液体聚集，与急性憩室炎情况下的直肠乙状结肠穿孔一致。停用研究药物，患者住院。给予甲基强的松龙 2 mg/kg 和静脉注射抗生素，导致改善。她的穿孔没有手术就愈合了，甲基强的松龙在 2 个月内逐渐减量。

　　案例 2：一名患有转移性黑色素瘤的 45 岁女性接受了三联药物治疗。她对达拉非尼、曲美替尼和第一剂伊匹单抗的耐受性良好，但在第二剂伊匹单抗后 2 周，她出现了 2 级腹泻。结肠镜检查证实全结肠炎。停用研究药物，患者住院。甲基强的松龙和强的松以 2 毫克/公斤/天的剂量给药，持续 3 天，临床症状迅速改善，然后是泼尼松 1 毫克/千克/天，持续 3 天。腹泻改善至 1 级，泼尼松减至每日 0.65 mg/kg。十天后，症状加重，患者再次入院。乙状结肠镜活检证实结肠炎。尽管将甲基强的松龙增加到 2 mg/kg，但患者的病情恶化，CT 证实弥漫性结肠炎伴肠穿孔。在最后一剂易普利姆玛后 41 天进行紧急右侧回肠结肠切除术。切除的结肠的病理检查与易普利姆玛诱发的结肠炎一致。患者恢复到基线水平，随后接受了达拉非尼 150 mg BID，控制了她的黑色素瘤。两名患者的传染病检测均为阴性，且均未发生肠转移。

　　在这两个案例之后，研究的三联体组合队列被关闭。虽然患者数量很少，但在 7 名患者中，在与达拉非尼和曲美替尼联合治疗一两剂易普利姆玛后出现两次肠穿孔，这增加了与易普利姆玛作为单一药物相比，三药组合增加毒性的可能性，其中 3 级–5 结肠炎发生率为 5%，肠穿孔发生率为 1.1%。支持这一解释的是，达拉非尼和曲美替尼的临床组合很少与结肠炎相关，并且没有报告导致结肠穿孔的结肠炎病例。评估达拉非尼 150 mg BID 和 ipilimumab 3 mg/kg 的研究队列继续入组，迄今为止 25 名患者中只有 1 例 3 级结肠炎已解决。这些观察结果表明，在达拉非尼和易普利姆玛的基础上每天增加 1 mg 曲美替尼，即推荐剂量的 50%，可能会增加穿孔风险。反过来，在第二种情况下逐渐减少类固醇治疗的速度可能导致了结肠炎的重新出现。

　　曲美替尼或一般的 MEK 抑制剂如何增加易普利姆玛的毒性尚不清楚。在曲美替尼的初始临床试验中，43% 的患者出现腹泻，但病例主要为 1 级或 2 级可以想象，曲美替尼增加了易普利姆玛的免疫介导毒性，或者 MEK 可能具有重要的在正常结肠紧密连接形成中的作用。最近的实验证据表明，BRAF 抑制剂可能会促进由 MAP 激酶途径的反常激活介导的 T 细胞激活，导致研究人员假设同时接受易普利姆玛的患者有增加毒性的风险。另一种假设是，活化 T 细胞浸润增加的可能性是由于抑制 BRAF V600E/K 突变黑色素瘤转移中的 MAPK 通路介导的免疫抑制细胞因子（如 CCL2 和 VEGF）减少。

　　我们的研究结果强调了在仔细进行的 I 期临床试验中对新型联合疗法进行评估的必要性。毒性可能是不可预测的，正如在达拉非尼和 ipilimumab 基础上添加曲美替尼的 7 名患者中有 2 名的严重结肠毒性所证明的那样。医生应该意识到使用未经批准的药物组合（例如 MEK 抑制剂与免疫检查点抑制剂）的潜在风险，并应将这些组合限制在具有适当免疫相关不良事件监测和管理指南的临床试验中。微信扫描下方二维码了解更多：