对靶向治疗的内在和获得性耐药是癌症的一个重要临床问题。我们之前表明，对瑞戈非尼（一种用于治疗结直肠癌(CRC)患者的多激酶抑制剂）的耐药性可能是由肿瘤抑制因子FBW7中的突变引起的，该突变阻止了促存活Bcl-2家族蛋白Mcl-1的降解。我们测试了Mcl-1抑制是否可用于开发克服瑞戈非尼耐药性的精准联合疗法。
方法：在CRC细胞上测试了小分子Mcl-1抑制剂和不可降解Mcl-1的敲入(KI)。Mcl-1抑制剂对瑞戈非尼敏感性的影响在FBW7突变型和野生型(WT)CRC细胞和肿瘤中进行了测定，并且在由于富集FBW7突变而具有获得性瑞戈非尼耐药性的细胞和肿瘤中进行了测定。此外，通过建立和分析FBW7突变体和WT患者来源的类器官(PDO)和异种移植(PDX)肿瘤模型来探索转化潜力。
结果：我们发现强效和特异性Mcl-1抑制剂（如S63845）通过在多个瑞戈非尼耐药CRC模型中恢复细胞凋亡来克服瑞戈非尼耐药性。Mcl-1抑制使具有固有和获得性瑞戈非尼耐药性的CRC肿瘤在体外和体内重新敏感，包括那些具有FBW7突变的肿瘤。重要的是，Mcl-1抑制也使FBW7突变型PDO和PDX模型对瑞戈非尼敏感。相比之下，Mcl-1抑制对FBW7-WTCRC没有影响。
结论：我们的结果表明，Mcl-1抑制剂可以通过恢复细胞凋亡反应来克服CRC中固有的和获得性的瑞戈非尼regorafenib耐药性。FBW7突变可能是预测对瑞戈非尼/Mcl-1抑制剂组合反应的潜在生物标志物。详情请扫码咨询：
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