骨髓纤维化是一种 BCR-ABL1 阴性骨髓增殖性肿瘤，其特征是贫血、进行性脾肿大、髓外造血、骨髓纤维化、全身症状、白血病进展和生存期缩短。Janus 激酶/信号转导和转录激活因子 (JAK-STAT) 通路和下游其他细胞通路的组成性激活导致骨髓增殖、促炎细胞因子表达和骨髓重塑。移植是骨髓纤维化的唯一治愈选择，但高发病率和死亡率限制了资格。已经开发了几种预后模型以促进治疗决策。直到最近 Fedratinib（一种 JAK2 抑制剂）获得批准，鲁索替尼（ruxolitinib）是唯一可用于治疗中高危骨髓纤维化的 JAK 抑制剂。鲁索替尼在几乎所有接受治疗的患者中都会在一定程度上减轻脾肿大；然而，由于剂量依赖性药物相关的血细胞减少症，许多患者不能耐受鲁索替尼，即使初始反应良好的患者也经常在治疗 2-3 年后对鲁索替尼产生耐药性。
目前，鲁索替尼尚无共识定义失败。在fedratinib获批之前，克服ruxolitinib耐药或不耐受的策略主要是继续ruxolitinib治疗的不同方法，包括剂量调整和ruxolitinib再激发。Fedratinib 和其他两种处于临床开发后期阶段的 JAK2 抑制剂，pacritinib 和 momelotinib，已被证明可以诱导先前接受过鲁索替尼治疗的患者的临床反应并改善症状。Fedratinib 可诱导强烈的脾脏反应，而 pacritinib 和 momelotinib 可能对严重血细胞减少症患者具有优先活性。此处回顾了改善鲁索替尼耐药或不耐受的策略，以及在接受鲁索替尼治疗后接受二线 JAK 抑制剂的骨髓纤维化患者的临床试验结果。
大多数患者在接受鲁索替尼治疗后会出现一定程度的脾脏减少，并且原发耐药非常罕见 (2–5%)。对鲁索替尼的反应不足被定义为治疗期间脾脏大小没有达到目标减少和/或全身症状持续存在。根据国际工作组-骨髓增生性肿瘤研究和治疗 (IWG-MRT) 和欧洲白血病网 (ELN) 共识指南，MRI 或 CT 扫描检测到的脾脏体积减少 ≥ 35% 已被用作主要JAK 抑制剂 MF 临床试验的终点。然而，尚未确定赋予患者治疗益处的最小程度的脾体积或体积减小，并且可能因每个患者而异。在两项 COMFORT 研究的 24 周时进行的一项具有里程碑意义的分析中，在鲁索替尼治疗期间脾脏体积减少 ≥ 10% 的患者预后优于未接受治疗的患者。然而，更深的脾脏反应（例如，体积减少 ≥ 25%）的风险比具有重叠的置信区间，未能证明增加脾脏体积或减少脾脏长度显着改善 OS。
有人提出，对鲁索替尼（ruxolitinib）原发性难治性 MF 的指征是在开始治疗后 28 天内没有出现任何临床反应。ruxolitinib 的处方信息建议使用更长的时间范围，因为需要确定有效剂量，并可能克服治疗早期可能发生的头痛和头晕等副作用。反应通常出现在鲁索替尼治疗的前 6 个月内，如果在那段时间内没有观察到脾脏或症状反应，应考虑停用鲁索替尼。对鲁索替尼的反应欠佳可能表现为未能达到最低限度的临床改善（CI；即达到贫血、脾脏或症状反应，但没有疾病进展或贫血、血小板减少或中性粒细胞减少的严重程度增加，在开始治疗后 12 周内或出现“混合反应”，其中伴随的不良事件（例如，血细胞减少）使 CI 或更好的临床反应复杂化，尤其是在需要减少鲁索替尼剂量或治疗中断的情况下。
已经研究了鲁索替尼耐药的潜在预测因素。在一项对 408 名原发性或继发性 MF 患者的研究中，如果接受 ruxolitinib 的患者有明显的脾肿大（肋缘下 ≥ 10 cm），MF 诊断和诊断之间的时间间隔≥ 2 年，则他们出现脾脏反应的可能性显着降低。鲁索替尼（ruxolitinib）治疗的开始，或开始治疗时依赖输血。在另一项研究中，对 95 名接受鲁索替尼治疗的 MF 患者的样本进行了下一代测序 (NGS) 分析；基线时有 3 个或更多突变的患者在治疗期间获得脾脏反应的可能性降低，并且更有可能失去反应，即治疗失败的时间更短。
鲁索替尼（ruxolitinib）耐药性可以通过增加剂量（如果可以耐受）来改善，并且实施逐步剂量递增方案可能会减轻早期治疗期间贫血恶化的可能性。将鲁索替尼（ruxolitinib）与另一种药物联合使用也可能克服耐药性，尽管迄今为止在 MF 患者中联合使用 ruxolitinib 的方案普遍令人失望 。在某些情况下，鲁索替尼再激发可诱导新的脾反应。微信扫描下方二维码了解更多：
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