尼达尼布(nintedanib)在晚期肝细胞癌和肝功能损害患者中的研究

　　这项 I 期剂量递增研究评估了尼达尼布（nintedanib）在日本晚期肝细胞癌和轻度/中度肝损伤患者中的安全性、初步疗效和药代动力学。30 名不可切除的肝细胞癌患者根据肝功能损害是否为轻度（I 组，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤2 倍正常上限和 Child-Pugh 评分 5 [n= 14] 或 6 [n= 2]) 或中度（第II组，Child-Pugh 评分 5-6 且天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶 >2 倍至≤5 倍正常上限 [n= 7] 或 Child-Pugh 评分 7 [n= 7]);22 名患者之前接受过索拉非尼治疗。尼达尼布以 28 天为周期每天给药两次，直到疾病进展或出现不可接受的不良事件，从 150 毫克（I 组）或 100 毫克（II组）开始，逐渐增加到 200 毫克。主要目标是根据第 1 周期期间发生的剂量限制性毒性（≥3 级非血液学和 4 级血液学不良事件）来定义最大耐受剂量。在第 1 周期期间未报告剂量限制性毒性，两组的最大耐受剂量均为 200 mg，每天两次。常见的不良事件是胃肠道（腹泻、恶心、呕吐和食欲下降）。没有患者因不良事件停用尼达尼布；I组的31％和组的21％II有剂量减少。组 I 的中位进展时间为 2.8 个月（95% 置信区间，1.05-5.52），组II为 3.2 个月（95% 置信区间，0.95-6.70）。尼达尼布显示出可控的安全性和有效性信号，包括先前接受过索拉非尼治疗的患者。

　　该试验的主要目的是根据肝功能评估尼达尼布（nintedanib）在两组日本 HCC 患者中的 MTD，使用与在亚洲和欧洲 HCC 患者中评估尼达尼布的其他 I 期试验相同的标准进行分组。虽然没有像这里那样进行分组，但在评估索拉非尼与安慰剂治疗晚期 HCC 的III 期 SHARP 试验中也使用了类似的纳入标准；患者的 AST/ALT 水平≤5，并且是 Child-Pugh A，尽管也有少数 Child-Pugh B 患者入选。

　　没有患者在第 1 周期或剂量递增期间经历过 DLT；因此，尼达尼布 200 mg bid 的剂量被认为是两组的 MTD。MTD 的耐受性通过所有以 200 mg 每天两次治疗的患者（包括扩展队列）的数据得到证实，I 组中经历 DLT 的患者数量仅为 12 人中的两人，而第二组中则为七分之一。在本研究中的MTD分析与以前其他亚洲和欧洲的肝癌患者，观察到的MTD一致的，并且可用于尼达尼布在日本晚期 HCC 患者中的进一步潜在研究，这些患者不适合进行根治性手术或局部治疗。然而，鉴于 Child-Pugh 评分为 7 分的患者数量很少，无法得出关于 Child-Pugh B 患者（评分 7-9）的安全性的确切结论。在整个观察期内，尼达尼布显示出可管理的安全性，无论之前是否接受过索拉非尼治疗。最常报告的 AE 是胃肠道，没有意外的 AE；两组的安全性特征与先前针对 HCC 和其他类型癌症的试验中报告的尼达尼布单药治疗的安全性特征相似。与一些抗血管生成药物相关的不良事件包括出血、高血压和血栓栓塞事件。先前对尼达尼布单药治疗和联合治疗的研究表明，尼达尼布（nintedanib）通常与这些 AE 无关，尤其是 ≥ 3 级。本研究证实了这一点，没有发生≥3 级高血压事件，且各一名患者报告了≥3 级出血和血栓栓塞事件。多种肿瘤类型的 II 期和 III 期试验证实，尼达尼布治疗与 HFSR 无关。然而，HFSR 在索拉非尼治疗期间很常见，并且有人提出皮肤毒性（包括 HFSR）的存在可能是索拉非尼临床疗效的替代生物标志物。手足皮肤反应可能很严重，需要减少剂量或停止治疗，因此是一个治疗问题。有人推测索拉非尼相关的 HFSR 可能是由于几种受体的联合抑制，特别是 VEGFR、PDGFR、c-KIT 和 Flt-3。这可以解释为什么 HFSR 与尼达尼布治疗无关；尼达尼布的具体靶点与索拉非尼不同，因此尼达尼布的 HFSR 率低可能反映了尼达尼布和索拉非尼之间作用机制的差异。

　　尼达尼布（nintedanib）通过酯酶和随后的葡萄糖醛酸化经历广泛的肠道和/或肝脏首过代谢，分别形成羧酸衍生物 BIBF 1202 和 BIBF 1202 葡萄糖苷酸，作为主要代谢物。药代动力学分析表明，尼达尼布的血浆浓度曲线对于两个不同的肝功能组具有相似的形状，并且与之前在日本晚期实体瘤患者中进行的试验一致。考虑到在150个200 mg，每天两次剂量群组尼达尼布的半衰期是相似的从其他试验中获得的值，首过代谢和尼达尼布的生物利用度可能受肝损伤和尼达尼布消除的影响很小。两组在稳态值时达到最大血浆浓度的中位时间也与之前报道的尼达尼布单药治疗的时间相当。稳态时的最大血浆浓度和尼达尼布的AUCτ,ss的几何平均值随着测试剂量范围内的剂量增加而增加，观察到中度至高度的患者间变异性。

　　总体而言，尼达尼布（nintedanib）在该 I 期研究中显示出疗效迹象。第一组和第二组报告的 TTP 与亚洲 HCC 患者报告的 TTP 相似，之前未接受索拉非尼治疗（中央独立审查为 2.8 个月）。由于患者群体之间风险因素和病因的差异，正如预期的那样，TTP 低于欧洲患者报告的 TTP（中央独立审查为 5.5 个月）。本研究中报告的患者组主要用索拉非尼预先治疗 (73.3%)，一线和二线设置中的 TTP 相当，支持尼达尼布在日本 HCC 难治或不耐受的 HCC 患者中的潜在作用索拉非尼。据报道，每组中>75% 的患者病情稳定。

　　总之，三联血管激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib）在日本晚期 HCC 和轻度至中度肝功能损害患者中具有可控的安全性，MTD 设定为 200 mg 每天两次。微信扫描下方二维码了解更多：