鲁索替尼(Ruxolitinib)治疗骨髓纤维化

　　骨髓纤维化 (MF) 和真性红细胞增多症 (PV) 是BCR-ABL1- 与导致 JAK-STAT 信号过度激活的体细胞造血干细胞突变相关的阴性骨髓增殖性肿瘤。MF 和 PV 是致病相关的，并具有特定的临床特征，例如脾肿大和全身症状。MF 表型主要受进行性骨髓纤维化的影响，导致生存期缩短。相比之下，红细胞增多症引起的血栓形成风险升高是 PV 的主要临床问题。

　　鲁索替尼（Ruxolitinib）是一种口服 JAK1/JAK2 抑制剂，在美国被批准用于治疗对羟基脲反应不足或不耐受的中危或高危 MF 患者和 PV 患者。对于 MF，两项 III 期研究的结果表明，鲁索替尼治疗可减少脾脏体积和 MF 相关症状负担，改善生活质量措施，并与延长总生存期有关。治疗益处通常随着持续治疗而持续。

　　剂量依赖性血细胞减少症很常见，但通常可以通过输血（针对贫血）、减少剂量或中断治疗来控制。最佳剂量管理对于维持长期治疗益处至关重要，因为停止治疗会导致症状迅速恢复到基线水平。

　　III 期 PV 试验的结果表明，鲁索替尼在控制血细胞比容水平和改善脾肿大和 PV 相关症状方面比标准疗法更有效。与对照组 112 名患者中的 6 名相比，鲁索替尼组 110 名患者中只有 1 名在第 32 周发生了血栓栓塞事件。≥3 级血细胞减少症并不常见。并且与延长的总生存期相关。治疗益处通常随着持续治疗而持续。

　　鲁索替尼治疗骨髓纤维化

　　2011 年 11 月，鲁索替尼（Ruxolitinib）在美国被批准用于治疗中危或高危 MF 患者。在美国以外，鲁索替尼在 80 多个国家被批准用于治疗 MF 相关的脾肿大和症状。鲁索替尼（Ruxolitinib）的初步批准基于两项关键 III 期临床试验的结果，即控制骨髓纤维化研究与口服 JAK 抑制剂治疗 (COMFORT)-I 和 -II 。

　　功效

　　中 2 或高危 MF、血小板计数≥100 × 109/L 和脾肿大的患者在一项随机双盲研究 (COMFORT-I) 中接受了鲁索替尼或安慰剂，或鲁索替尼或最佳可用疗法（BAT，大多数在一项随机开放标签研究 (COMFORT-II) 中，通常使用羟基脲，47% 的患者。根据磁共振成像或计算机断层扫描的评估，41.9% 的患者达到了主要终点，即总脾脏体积减少 ≥35%（从基线到 COMFORT-I 的第 24 周和 COMFORT-II 的第 48 周）在 COMFORT-I 中，ruxolitinib 组中为 0.7 %，而在 COMFORT-I 中，ruxolitinib 组中为 28 %，而 BAT 组中为 0 %。总体而言，两项研究中 97% 的患者在接受鲁索替尼治疗后都经历了一定程度的脾脏体积减少。长期鲁索替尼治疗与脾肿大的显着和持久减少有关。在 COMFORT-I 中，随机分配至 ruxolitinib 的患者在第 96 周和第 144 周时脾脏体积相对于基线的中位减少量分别为 34.9 % 和 34.1 %。在第 144 周时，COMFORT-II 中脾脏体积减少 ≥ 35 % 的患者有 50 % 的可能性保持这种改善水平。在 3 年分析时，在 COMFORT-I 和 COMFORT-II 中随机分配至鲁索替尼组的患者中，分别有 49.7% 和 45% 仍在接受治疗。

　　COMFORT 试验的一个重要次要目标是评估症状负担的变化，传统疗法无法很好地解决这一问题。在 COMFORT-I 中，根据改良的骨髓纤维化症状评估表第 2 版评估，在第 24 周时，45.9 % 接受鲁索替尼的患者与 5.3 % 接受安慰剂的患者 (P< 0.001) 的总症状评分改善 ≥ 50 %。根据欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 生活质量问卷核心模型 (QLQ-C30)，在接受鲁索替尼治疗的患者中也注意到角色功能和 QoL 的显着改善。类似地，在 COMFORT-II 中，接受鲁索替尼（Ruxolitinib）治疗的患者在第 48 周出现疲劳、疼痛、呼吸困难、失眠和食欲减退的平均改善，根据他们对 EORTC-QLQ-C30 的反应，而接受 BAT 治疗的患者则经历了平均恶化症状。症状负担的一些减少可能是由于促炎状态的减少，因为鲁索替尼已被证明可以降低 MF 患者的细胞因子水平，这与症状和脾肿大的改善相吻合。根据最近来自 COMFORT 研究的 2 年和 3 年随访数据，鲁索替尼介导的症状改善和 QoL 益处在继续接受治疗的患者中是持久的。

　　在两项 COMFORT 研究中，疗效不依赖于JAK2V617F 突变的存在。此外，使用鲁索替尼（Ruxolitinib）观察到的脾肿大和症状负担的快速减少并未反映在等位基因负荷的相应变化中，在 COMFORT-I 和 COMFORT-II 的主要分析时，这些变化通常是适度的。JAK2V617F的缺失不应排除使用 ruxolitinib 治疗，并且JAK2V617F 等位基因负荷的变化不能用作短期治疗成功的指标或预测指标，也不能作为脾脏大小或症状负荷减轻的替代指标。微信扫描下方二维码了解更多：