他达拉非(Tadalafil)是否可能具有保护作用

　　良性前列腺增生 (BPH) 的病因在老年男性中很常见，但尚未完全了解，然而，除了雄激素和衰老之外，慢性缺血也有贡献。使用已建立的大鼠模型，我们研究了慢性缺血是否会改变大鼠腹侧前列腺的结构和功能特性，以及 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂他达拉非（Tadalafil）是否可能具有保护作用。

　　方法

　　将成年雄性 Sprague-Dawley 大鼠分为对照组、动脉内皮损伤 (AI) 和他达拉非治疗组 (AI-他达拉非)。AI 和 AI-他达拉非组在 AI 后经历了髂动脉内皮损伤并接受了 2% 胆固醇的饮食。AI-他达拉非大鼠在 AI 后口服他达拉非 (2 mg/kg/天) 8 周。对照组接受规律饮食。8周后，处死动物，对前列腺组织进行药理学和形态学研究。

　　结果

　　AI 大鼠的髂动脉显示出新内膜形成和管腔闭塞，他达拉非治疗无法阻止这种效应。与对照组相比，AI组上皮明显萎缩，胶原纤维明显增多。免疫组织化学上，平滑肌α-肌动蛋白（SMA）上调。前列腺条对 KCl、电场刺激 (EFS) 和去氧肾上腺素 (PE) 的收缩反应在 AI 后显着高于对照组。与 AI 组相比，他达拉非的长期治疗阻止了缺血组织收缩反应的增加，并减少了胶原蛋白沉积。

　　结论

　　在该大鼠模型中，慢性盆腔缺血导致前列腺出现明显的功能和形态变化。缺血动物的前列腺组织对电和药理刺激的收缩反应增加，SMA 增加，胶原沉积增加。所有这些变化都可以通过用 PDE5 抑制剂他达拉非（Tadalafil）治疗来预防，这表明环鸟苷单磷酸 (cGMP) 的参与。

　　动脉粥样硬化引起的动脉供血不足是老年人常见的临床问题。研究表明，BPH 的发展与动脉粥样硬化疾病的表现（如非胰岛素依赖型糖尿病、高血压或血脂异常）之间存在关联，这表明 BPH 是代谢综合征的一个组成部分，BPH 的根本原因可能是系统性而非局部性 。在兔子和大鼠身上都表明，球囊诱导的髂动脉内皮损伤与高胆固醇饮食相结合 8 周会诱发动脉闭塞疾病和随之而来的下半身缺血，允许研究慢性缺血对前列腺结构和功能的影响。在兔中，慢性前列腺缺血导致间质纤维化和腺囊性萎缩。尽管如此，慢性缺血显着增加了孤立前列腺组织对 EFS 和 PE 的收缩反应。我们可以在大鼠身上发现这些发现，并证实在 AI 组中，与对照组相比，存在明显的上皮萎缩和胶原纤维的统计学显着增加。AI 组的平均小梁壁厚度显着低于对照组，但 AI 组的 SMA 染色增加。AI 后前列腺条对 KCl、EFS 和 PE 的收缩反应显着高于对照组。我们还发现，他达拉非（Tadalafil）的长期治疗阻止了对 KCl、EFS 和 PE 的收缩反应的增加，以及胶原/肌肉比率的增加。

　　众所周知，动脉粥样硬化是一种涉及多种促炎细胞因子的炎症过程，并且认为存在以血管壁脂质和蛋白质氧化为特征的氧化应激状态。阿扎佐伊等人发现缺血时前列腺组织收缩增加的机制涉及细胞和亚细胞成分的氧化修饰。他们发现培养的人前列腺 SMC、上皮细胞 (EC) 和 SC 对表现出不同反应的缺氧和氧化应激条件高度敏感，而且 DNA 损伤是一种普遍现象。有人提出，缺血和氧化应激中前列腺收缩的增加似乎涉及 SMC、EC 和 SC 的自由基侵袭、细胞抗氧化防御系统的损伤以及随后氧化和亚硝化细胞毒性元素的积累。据报道，他达拉非长期治疗对内皮细胞具有抗炎作用。并且这种影响可能有助于其对前列腺的影响。他达拉非（Tadalafil）能够减弱由代谢和炎症刺激引起的人类肌成纤维细胞前列腺细胞的炎症反应，这一发现进一步支持了这一点。前列腺的几个组成部分具有含 NO 合酶的神经，例如，纤维肌间质、腺上皮和前列腺血管。由于 NO 对前列腺平滑肌和前列腺血管具有松弛作用，因此 NO 的缺乏可能会导致肌肉张力增加和流向腺体的血流量减少。在膀胱中，已经证明下肢缺血会降低神经元和内皮 NO 合酶的表达。可以假设这种作用也在前列腺中发挥作用，导致 NO 和 cGMP 的缺乏，从而为使用 PDE5 抑制剂进行治疗奠定了基础。

　　有趣的是，在同一大鼠模型中研究的慢性缺血会降低膀胱收缩力。同样在膀胱中，慢性缺血会诱导氧化应激以及促炎细胞因子和其他炎症介质的升高。假设缺血的程度和持续时间都会影响结果似乎是合理的。由于膀胱和前列腺（本研究）暴露于相同的血流减少（组织取自相同的动物），似乎组织对血流减少的反应的时间过程不同。造成这种差异的原因仍有待确定。

　　暴露于慢性缺血的大鼠的前列腺组织显示出对电和药理刺激的收缩反应增加、SMA 增加和胶原蛋白沉积增加。所有这些变化都可以通过用 PDE5 抑制剂他达拉非（Tadalafil）治疗来预防，这表明 cGMP 的参与。微信扫描下方二维码了解更多：