如何提高肺癌细胞对吉非替尼(Gefitinib)的敏感性

　　EGFR抑制剂在肺癌患者中的临床成功受到不可避免的治疗耐药性发展的限制。在这里，我们表明在体外和体内抑制 SREBP 会增加吉非替尼（Gefitinib）的敏感性。SREBP1 结合伴侣 MARVELD1 的干扰也会增强吉非替尼的治疗效果。从机制上讲，SREBP 抑制会降低细胞膜的流动性，导致 EGFR 的酪氨酸磷酸化降低。因此，靶向脂质代谢结合EGFR-TKIs可能是一种新的癌症治疗策略。

　　吉非替尼（Gefitinib）是一种表皮生长因子受体靶向药物，已在临床上用于治疗非小细胞肺癌患者。然而，不同肿瘤类型的成功率各不相同，因此了解哪些分子靶点会限制药物的治疗效果非常重要。

　　代谢重编程是癌症的标志。靶向代谢可以改进现有方法。在这项研究中，我们的数据显示桦木脑、脂肪染色和 25-羟基胆固醇有效抑制 NSCLC 细胞中的脂质从头合成并增强吉非替尼。这三种小分子药物共享一个共同的抑制靶点 SREBP。

　　甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP) 是一个转录因子家族，通过控制内源性胆固醇、脂肪酸 (FA)、三酰甘油和磷脂合成所需的一系列酶的表达来调节脂质体内平衡。SREBP1 可能通过提供膜构建材料来支持癌细胞的快速增殖而在癌症进展中发挥重要作用。我们已经利用几种实验方法来鉴定新的 SREBP 相互作用蛋白。在这里，我们提出了核蛋白 MARVELD1 和 SREBP1 核形式之间的新相互作用。我们的生化分析表明 MARVELD1 直接与 SREBP1 的转录活性域结合。大量证据表明，干扰 MARVELD1 与 SREBP1 的结合会降低包括Scd1在内的脂肪生成基因的表达，以及随后的脂质在 A549 细胞中的积累。此外，MARVELD1 敲低导致吉非替尼敏感性增强，这是 SREBP1 依赖性的。

　　膜结合受体被外部分子激活并跨膜传递信号。膜脂成分的变化，尤其是其 MUFA 含量，与细胞反应和细胞内信号传导有关。作为质膜驻留蛋白，EGFR 激活和功能受其周围脂质微环境的调节。据报道，其功能激活可能需要 EGFR 迁移到更多的流体区室。此外，外源性多不饱和脂肪酸显示出改变 EGFR 在膜中的分配并增加受体的磷酸化。膜的流动性取决于膜脂的不饱和度。我们的结果表明，SREBP 的抑制伴随着 EGFR 磷酸化活性和细胞膜流动性的降低。此外，油酸孵育可以挽救 SREBP 抑制引起的膜流动性降低，并导致更活跃的 EGFR 磷酸化。因此减弱 SREBP 抑制剂对肺癌细胞中吉非替尼（Gefitinib）敏感性的增强作用。

　　总之，我们的数据证明了 SREBP 抑制的理论模型增强了肺癌细胞对 EGFR-TKI 吉非替尼的治疗反应。SREBP 激活脂肪生成基因的表达，从而调节膜脂组成并维持膜不饱和脂肪酸的比例。细胞膜上不饱和脂肪酸比例减少导致细胞膜流动性降低，从而抑制膜结合受体EGFR的活性，与吉非替尼协同作用。此外，我们发现 MARVELD1 与 SREBP1 结合并刺激脂质代谢。MARVELD1 的干扰也增强了肺癌细胞对吉非替尼（Gefitinib）的敏感性。总之，我们的研究表明，抑制 SREBP 驱动的脂肪生成程序结合 EGFR TKI 是非小细胞肺癌的一种有前途的治疗策略。微信扫描下方二维码了解更多：