吉非替尼(Gefitinib)剂量递增研究

　　对于吉非替尼（Gefitinib）治疗后病情稳定的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的最佳治疗方案尚未达成共识。这项随机、开放标签、多中心研究旨在探讨吉非替尼的剂量递增是否会改善在标准吉非替尼剂量 1 个月后达到 SD 的 NSCLC 患者的反应和生存率。2009 年 5 月至 2012 年 1 月期间，466 名患者入组，100 名符合条件的患者随机（1:1）接受更高剂量（500 mg/d；H 组）或继续标准剂量（250 mg/d；S 组） ) 的吉非替尼。两组的客观缓解率 (ORR) 相似（12.5% 对 12.5%，p= 1.000）。两组之间的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 没有显着差异（H 组 vs S 组：中位 PFS，5.30 个月 vs 6.23 个月，p= 0.167；中位 OS，13.70 个月 vs 18.87 个月） ,p= 0.156)。因此，对于接受 1 个月标准剂量吉非替尼治疗达到 SD 的患者，吉非替尼的剂量递增不会带来反应或生存优势。

　　尽管 EGFR 突变已被公认为接受 EGFR TKI 治疗的患者临床结果的最重要预测因子，但药物暴露的作用仍存在争议。除了我们之前的研究，Nakamura等人还评估了血浆吉非替尼浓度与其在晚期 NSCLC 患者中的疗效之间的关系。在亚组分析中，高 D8/D3 组中 EGFR MT 患者和 WT 患者的中位 PFS 相似，而低 D8/D3 组中 WT EGFR 患者的中位 PFS 最差。中村等人。得出的结论是，在 WT EGFR 患者中，更好的生存与更高的药物血浆浓度相关。然而，在两项随机 II 期试验（IDEAL 1 和 2）中，250 毫克/天的吉非替尼与 500 毫克/天的吉非替尼一样有效，并且耐受性更好10,11。此外，Hirano等人。发现 PR 患者吉非替尼的 Cmax 显着低于 SD 患者（中位 Cmax：分别为 278 和 588 ng/mL；p < 0.05）。吉非替尼（Gefitinib）的血浆浓度时间曲线下面积 (0 -24 h) 与生存率呈显着负相关 (p < 0.05) 。他们得出结论，高血浆浓度的吉非替尼并不能保证对 MT EGFR 患者的长期治疗效果。

　　目前的研究描述了一项独特的多中心随机研究，该研究探讨了 EGFR TKI 更好的治疗结果也可部分归因于晚期 NSCLC 患者更高的药物暴露的假设。我们的研究不同于 IDEAL 1 和 2 研究。在 IDEAL 1 和 2 中，患者在治疗开始时被随机分配两个剂量水平的吉非替尼（250 与 500 mg/d），而只有在用 250 mg/d 吉非替尼（Gefitinib）治疗 1 个月后达到 SD 的患者被随机分配到 250本研究中吉非替尼的 mg/d 与 500 mg/d 的对比。本研究可能会丰富更同质的患者组，预计将稀释效应降至最低，并可能保持实际可行的患者应计水平。在我们的研究中，吉非替尼剂量递增显着增加药物血浆浓度。然而，这种增加并没有转化为患者反应或存活率的改善。结果与之前的研究一致，表明 500 毫克吉非替尼没有提供额外的好处。患者选择为此提供了一种可能的解释。可能只有特定人群受益于剂量递增，但在目前的研究中，“吉非替尼治疗 1 个月后 SD”的临床特征不足以从整个人群中选择这些患者。在 Yeo 的另一项研究中，在 MT EGFR NSCLC 患者中，厄洛替尼的剂量从 150 毫克/天减少到 25 毫克/天（相当于吉非替尼 250 毫克/天），显示出相似的反应率，但副作用较少。因此，厄洛替尼 25 mg/d 可能是另一种给药方案。

　　总之，这些结果意味着吉非替尼（Gefitinib） 250 mg/d 目前是 SD 患者的最低临床有效剂量，并且在 MTD 内增加 EGFR-TKI 的剂量可能不会改善临床结果。

　　皮疹是否能预测接受 EGFR TKI 治疗的患者的预后仍存在争议。在我们的研究中，患者被分为出现≥ 2 级皮疹的患者和出现 0-1 级皮疹的患者。尽管皮疹更严重的患者往往有更长的 PFS，但通过多变量分析，这并不显着。在我们的研究中，即使在 H 组中，也很少有患者出现 ≥ 2 级皮疹，这一发现与 Rukazenkov等人的研究结果一致。他们发现吉非替尼在肿瘤组织中显着积累；因此，血浆浓度低于厄洛替尼的血浆浓度，提供在其靶点所需的浓度，以在肿瘤中实现有效的 EGFR 抑制，同时比厄洛替尼引起的皮肤毒性更小。

　　总之，在接受吉非替尼 250 mg/d 1 个月达到 SD 的晚期 NSCLC 患者中，吉非替尼 500 mg/d 与吉非替尼 250 mg/d 相比没有带来反应或生存优势。考虑到成本效益比和安全问题，不建议在此类人群中常规应用吉非替尼（Gefitinib）剂量递增。微信扫描下方二维码了解更多：