泰瑞沙(AZD9291)在EGFR突变肺癌软脑膜癌中的高效性

　　软脑膜癌病 (LMC) 显着降低EGFR突变肺癌患者的生活质量。与中枢神经系统 (CNS) 以外的病变相比，包括 LMC 在内的 CNS 病变中 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 耐药的分子机制在很大程度上是未知的。在这项研究中，我们建立了LMC体内成像模型，其中EGFR突变肺癌细胞系在EGFR 中具有外显子 19 缺失并评估了第一代EGFR-TKI、厄洛替尼、第二代阿法替尼和第三代AZD9291的效果。在 PC-9/ffluc 模型中，厄洛替尼治疗减缓了 LMC 的发展。重要的是，阿法替尼或 AZD9291 治疗明显延迟了 LMC 的发展。此外，用更高剂量的泰瑞沙（AZD9291）治疗，也与抑制 EGFR 下游分子 S6 的磷酸化有关，使 LMC 对上述 EGFR-TKI 治疗无效。这些观察结果表明，第三代EGFR-TKI AZD9291可能是EGFR突变肺癌引起的第一代或第二代EGFR-TKI耐药LMC的有效治疗方法。

　　在本研究中，我们建立了EGFR突变肺癌的体内成像 LMC 模型，并证明第三代 EGFR-TKI AZD9291 可以管理我们模型中的 LMC。

　　最近的一项研究报告了 泰瑞沙（AZD9291）治疗的有希望的结果（反应率为 51%，无进展生存期为 8.2 个月）在至少一种 EGFR-TKI 给药后出现影像学进展的患者中。然而，由于研究中未报告 AZD9291 对包括 LMC 在内的 CNS 病变的特异性影响，因此 AZD9291 对 LMC 的活性未知。在这里，我们清楚地表明泰瑞沙（AZD9291）具有对抗EGFR突变肺癌细胞的EGFR-TKI naïve LMC 的潜力。此外，AZD9291 也可能对 LMC 具有活性，LMC 对第一代和第二代 EGFR-TKI 具有抗性。根据我们的临床前证据，我们认为需要临床试验来评估 AZD9291 治疗EGFR的疗效-具有CNS转移的突变肺癌患者，包括对其他EGFR-TKI耐药或不耐药的LMC。

　　EGFR-TKIs 对 CNS 转移的无效被认为是由于 EGFR-TKIs 的渗透不足。有证据证实了这一点，厄洛替尼在 CNS 病变中比吉非替尼具有更好的渗透性，可以更有效地治疗对吉非替尼治疗耐药的 CNS 转移。然而，吉非替尼是通常针对EGFR-TKI幼稚CNS转移的有效EGFR-mutant肺癌患者，即使只有1％吉非替尼的穿透进入CNS病灶。这些观察结果表明其他机制的参与导致在 CNS 病变中对低浓度 EGFR-TKI 产生边缘耐药性。不幸的是，我们无法从 LMC 模型中恢复肿瘤细胞。因此，PC-9/ffluc 细胞对 EGFR-TKI 治疗产生耐药性的分子机制仍然未知。

　　对于对每日标准 EGFR-TKI 治疗耐药的 LMC，尚未建立有效的治疗方法。之前提出了间歇性高剂量 EGFR-TKI 和 EGFR-TKI 脉冲治疗。然而，最近的回顾性研究报告称，每日标准剂量厄洛替尼和高剂量厄洛替尼冲击治疗对患者总生存期的影响没有显着差异。我们还检查了吉非替尼脉冲治疗在我们的 LMC 模型中的效果。然而，在对照组中，吉非替尼脉冲治疗并不优于每日吉非替尼治疗。

　　阿法替尼是一种不可逆的EGFR-TKI，已在包括美国、欧盟和日本在内的许多国家获得批准。阿法替尼的同情使用计划的结果表明，与没有 CNS 转移的患者相比，该药物对EGFR突变型肺癌患者的 CNS 转移同样有效。我们发现 5 mg/kg 剂量的阿法替尼，几乎相当于 25 mg/kg 厄洛替尼对抗 PC-9/ffluc 细胞皮下肿瘤，显着延迟了我们模型中 LMC 的进展。阿法替尼对 CNS 转移的临床疗效可以在 LMC 模型中复制，证实了该模型的临床相关性。因此，我们的 LMC 模型可能有助于测试 LMC 的实验性和新疗法。

　　总之，我们已经建立了EGFR突变肺癌的 LMC 模型，并证明了第三代 EGFR-TKI泰瑞沙（AZD9291）的潜力，不仅适用于 EGFR-TKI 幼稚 LMC，也适用于 EGFR-TKI 难治性 LMC。我们的临床前证据表明 AZD9291 对具有或不具有对其他 EGFR-TKI 耐药性的 LMC 在内的 CNS 转移的EGFR突变肺癌患者具有治疗潜力。微信扫描下方二维码了解更多：