人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性癌症占所有乳腺肿瘤的 15-20%。几种药物已在转移性环境中获得批准，包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 以及最近的抗体药物偶联物。来那替尼（奈拉替尼）是一种泛 HER、不可逆的 TKI，对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌模型具有有效的临床前活性。根据 I 期和 II 期临床试验，在随机 III 期 NALA 试验中，来那替尼加卡培他滨的组合与拉帕替尼和卡培他滨（一种针对曲妥珠单抗耐药疾病的既定方案）进行了比较。在该试验中，来那替尼增加了无进展生存期、缓解持续时间和及时干预 CNS 进展的益处。然而，没有总体生存获益，总体反应率没有增加，QoL 也没有改善。来那替尼组常见的不良事件是腹泻，可通过洛哌丁胺预防性治疗来控制。
结论：来那替尼（奈拉替尼）是治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗设备的重要补充。目前基于 NALA 试验结果对来那替尼和卡培他滨联合用药的定位需要考虑由于最近推出的新药（如纯 HER2 TKI tucatinib 和抗体药物偶联物曲妥珠单抗-deruxtecan）而迅速发展的情况.来那替尼是治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗设备的重要补充。目前基于 NALA 试验结果的来那替尼和卡培他滨组合的定位需要考虑由于最近推出的新药（如纯 HER2 TKI tucatinib 和抗体药物偶联物曲妥珠单抗-deruxtecan）而迅速发展的情况.来那替尼是治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌的治疗设备的重要补充。
来那替尼（奈拉替尼）是一种 4-苯胺基-3-氰基喹啉衍生物，以马来酸来那替尼的形式制成片剂。来那替尼不可逆地抑制 HER1 和 HER2，它们与 HER3 和 HER4 一起构成跨膜酪氨酸激酶受体的 HER 家族。HER 受体由两个细胞外配体结合域、一个跨膜域和一个细胞内酪氨酸激酶域（HER3 除外）组成，该家族在多种生理细胞过程中发挥着重要作用，并且当功能发生改变时，如 HER2 扩增或 HER1/EGFR 突变，在多种人类癌症中具有致病作用。因为 HER 家族成员可以是同源二聚体或异二聚体，HER3 似乎没有很强的酪氨酸激酶活性，HER4 在癌症中的作用仍然未知，来那替尼与其他类似化合物一样，通常被称为泛 HER抑制剂。
与 HER1/EGFR 和 HER3 不同，HER1/EGFR 和 HER3 的空间构象在配体结合时会发生变化，HER2 具有“始终开放”的构象，当过度表达时，会与该家族的其他成员形成同源和异源二聚体。同源，最重要的是，异源二聚化激活 HER 受体的酪氨酸激酶活性，通过 Ras-Raf-MAPK 和 PI3K/AKT 通路触发下游信号传导，来那替尼与半胱氨酸残基（HER1 中的 Cys773 和 HER2 中的 Cys805）形成共价结合，位于受体本身的三磷酸腺苷蛋白（ATP）结合口袋中，从而确定对受体激酶活性的抑制。此外，来那替尼降低视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，抑制细胞周期蛋白D1表达，增加p27蛋白水平，具有阻断G1/S期细胞周期的作用，从而抑制细胞增殖和存活。
在鼠异种移植模型中，来那替尼（奈拉替尼）持续抑制 HER2 依赖性肿瘤的生长，在低表达 HER2 的细胞系中没有显着的抗肿瘤活性。在携带 HER2 体细胞突变的细胞系中也发现了其功效（即使 HER2 未扩增），证实了来那替尼克服对其他抗 HER2 治疗可能产生的耐药性的能力。微信扫描下方二维码了解更多：
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