肺炎与依维莫司Everolimus临床结果之间的关系

　　我们的研究提供了MBC患者ERP的放射学细节，并使用ATS/ERS分类定义了ERP的放射学模式。据我们所知，这是第一项在MBC中建立ERP与治疗结果之间显着关联的研究。在ERP患者中，中位PFS和OS均显着更长，这表明ERP可能是接受依维莫司Everolimus治疗的MBC患者疗效的生物标志物。　　

　　在接受依维莫司加内分泌治疗的MBC患者中，52.3%的患者被放射学诊断为药物相关性肺炎。在我们的研究中，ERP的发生率与MBC的II期临床试验(46%)中报告的相似，并且远高于BOLERO-2试验(20%)。在肾细胞癌（RCC）中也看到了类似的情况。在一项前瞻性试验RECORD-1中，13.5%的患者在mTOR抑制剂治疗期间被临床诊断为肺炎。然而，在一项对本试验纳入患者的CT胸部扫描的回顾性研究中，53.9%的患者在接受mTOR抑制剂治疗后出现新的或恶化的肺炎影像学改变，而39%的未临床诊断为肺炎的患者有肺炎的影像学证据。这些报告的肺炎发生率差异很大可能是由于缺乏ERP的放射学诊断经验以及mTOR抑制剂相关肺炎的非特异性影像学和临床症状。尽管没有临床症状，肺炎的放射学诊断对接受mTOR抑制剂治疗的患者的管理几乎没有影响。　　

　　具有相关病史和危险因素的患者可能更容易受到ERP的影响。之前的一项研究表明，既往肺部疾病或胸部放疗可能会增加发生mTOR抑制剂相关性肺炎的风险。证据还表明，亚洲患者更容易出现mTOR抑制剂类效应AE。BOLERO-2研究的亚组分析表明，亚洲患者的ERP发生率高于非亚洲患者（23%对15%）。这种差异的一种解释是编码药物代谢酶之间的等位基因变异。然而，一项小规模的I期试验表明，日本和非日本患者在依维莫司治疗期间具有相似的药代动力学参数。一项荟萃分析在2,233名接受mTOR抑制剂治疗的患者中调查了与肺炎相关的危险因素，发现性别、肺转移的存在和治疗暴露与肺炎无关。我们的结果表明，老年患者发生肺炎的风险更高，这与之前RCC的发现一致。未发现肺转移、既往胸部放射治疗、依维莫司初始剂量、过敏史、基线肺炎和肺炎发生率之间存在显着关系。由于中国女性中经常吸烟者的比例相对较低，这将导致缺乏统计功效和过度拟合多元逻辑回归模型的风险，因此当前队列规模太小，无法进一步研究吸烟与肺炎之间的关系。　　

　　在我们的研究中，基线肺炎发生率为33.7%，高于预期。这可能是因为参加我们研究的患者接受了大量的预处理。1,76.6%的患者在转移性环境中接受过化疗，55.8%的患者之前接受过胸部放疗。在开始使用依维莫司之前，共有47.7%的患者接受了两线或更多线的化疗。化疗剂，如吉西他滨和紫杉烷类，和以前的辐射是间质性肺炎的常见原因。　　

　　与之前的研究一致，在诊断为肺炎的45名患者中，只有14名(31.1%)有呼吸道症状。52名RCC患者中有16名(31%)出现呼吸系统症状，这表明需要进一步强调放射学诊断和了解这种毒性的重要性。

　　在我们的研究中，我们发现双侧肺下叶的肺炎在EPR方面更常见，并且主要分布为多灶性病变。在大多数情况下，呈现GGO和网状混浊，这与RCC中mTOR抑制剂相关肺炎的影像学表现相似。值得注意的是，这些病例都没有出现蜂窝状，这在与博来霉素等常规化疗药物相关的肺炎中很常见。结果进一步支持了以下观点，即肺炎是mTOR抑制剂的“类效应”AE，它在不同的肿瘤类型中诱导相似但独特的肺损伤模式。　　

　　Dana-Farber癌症研究所的一个研究小组首先将间质性肺炎的ATS/ERS分类应用于华氏巨球蛋白血症和NET患者在mTOR抑制剂治疗期间的放射学特征肺炎。他们的发现表明mTOR抑制剂相关性肺炎主要是COP和NSIP。我们将该方法应用于MBC患者的ERP评估，还发现NSIP和COP是最常见的影像学模式，进一步验证了该方法在接受mTOR抑制剂治疗的不同癌症患者中的适用性。应用相同的方法，在黑色素瘤患者的抗程序性细胞死亡1治疗期间，ARDS模式和UIP模式最常出现在免疫相关性肺炎中，表明不同的药物诱导性肺炎可能呈现不同的模式，并且可能通过这种射线照相方法来区分。　　

　　先前的研究表明，靶向治疗期间与治疗相关的AE，例如舒尼替尼期间的高血压，反映了靶向作用，并表明与治疗结果相关。这些特定的AE也称为基于机制的毒性。使用特定治疗相关AE的发生率作为疗效的生物标志物可能为临床实践提供支持。已经在RCC中探讨了肺炎与mTOR抑制剂治疗效果之间的关系。达比丁等人。表明在放射影像学肺炎患者中，平均肿瘤缩小率（-2.9%对+4.3%，p=.002）和RECIST疾病稳定率（86%对44%，p=.01)显着更高。阿特金森等人。报道称，在接受依维莫司和/或替西罗莫司治疗的转移性RCC患者中，临床肺炎患者的中位OS更长（15.4与7.4个月，p<.0001）。丹麦最近发表的研究首次证实了ERP和依维莫司治疗在所有疗效终点（PFS、OS和临床受益率）方面的关系。多变量分析表明，CT验证的肺炎与OS的延长（HR，0.22；p<.001）、PFS（HR，0.37；p=.001）和临床受益率（OR，4.11；p=.01)并在一个独立的RCC患者队列中得到进一步验证。　　

　　我们是第一个研究肺炎与依维莫司临床结果之间关系的乳腺癌患者。我们的结果表明，肺炎患者的PFS和OS显着更长。多变量Cox分析进一步证实，肺炎是OS的独立预测因子，而它与更长的PFS相关，具有临界意义。还应用了地标分析来避免潜在的时间偏差，因为尽管ERP发病较早，但接受较长治疗的患者可能有更高的发生ERP的机会。一项为期3个月的里程碑式分析还表明，ERP的发展与更长的PFS和OS相关。这些发现可能会对临床医生的治疗决策产生影响，因为它们表明除非临床肺炎很严重，　　

　　mTOR抑制剂相关性肺炎的发病机制尚未阐明。一项对西罗莫司相关肺炎的研究显示，野马肺泡灌洗液中CD4阳性淋巴细胞数量增加，表明治疗期间可能发生由细胞介导的自身免疫反应。其他研究报告了mTOR抑制剂对先天免疫系统细胞的促炎作用和T细胞介导的迟发型超敏反应。mTOR抑制剂相关性肺炎的机制，尤其是它如何导致生存优势，需要进一步阐明。　　

　　本研究的局限性包括回顾性设计和在单一机构接受治疗的少数患者。我们的发现需要在具有更大患者群体的前瞻性研究中得到验证。此外，无法获得组织学证实，因此难以将ERP与其他散发性间质性肺病和感染的早期迹象（如病毒性肺炎）区分开来。然而，所有患者均严格按照我们机构的方案进行管理，在这些患者中未观察到明确的感染证据（如C反应蛋白、降钙素原或白细胞增加；血液检测常见病毒和细菌）。此外，还缺乏有关合并症和基线肺功能测试的数据。此外，由于无法获得数据，因此未评估肺炎临床解决的时间，而数据本来可以提供更多信息。在我们的研究中评估了肺炎影像学消退的时间。然而，影响这一结果的混杂因素很多，例如就诊时间、患者对CT扫描的依从性以及后续治疗。因此，在解释此结果时应谨慎。详情请扫码咨询：