米哚妥林(Midostaurin)治疗急性髓系白血病和系统性肥大细胞增多症

　　米哚妥林（Midostaurin）于 2017 年 4 月 28 日被美国食品和药物管理局批准用于治疗新诊断的、表达 FLT3 突变的成人 AML 患者，联合标准化疗（阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固）。致癌 FLT3 突变为生物标志物在伴随诊断 LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay 中进行鉴定。同日，米哚妥林获批用于成人 SM-AHN、MCL 和 ASM 患者。

　　与其他 FLT3 抑制剂相比，米哚妥林（Midostaurin）在 AML 患者中似乎具有不同的临床特征。目前推测，这可能是由于该药物及其主要循环代谢物抑制了许多对白血病细胞活力很重要的激酶。事实上，表达wt FLT3的AML患者对米哚妥林（Midostaurin）的临床反应支持米哚妥林（Midostaurin）可能对突变的FLT3以外的激酶具有有益的脱靶效应的概念。然而，由于米哚妥林已显示出抑制重量FLT3体外，不能排除米哚妥林（Midostaurin）对wt FLT3表达患者的影响可能是由于这些药物反应性患者中wt FLT3的表达升高。由于 AML 是一种异质性疾病，其特征在于白血病发生机制和表型的显着可变性，因此米哚妥林（Midostaurin）能够抑制在癌症进展中发挥不可或缺作用的多种信号分子具有潜在益处。米哚妥林（Midostaurin）能够阻断突变或过度活化并有助于转化和/或对靶向治疗产生抗性的激酶的活性，这也有好处。例如，米哚妥林（Midostaurin）的研究已经证明了它在体内抑制血管生成的能力，大概是由于它对 VEGF 受体的抑制作用。这可能对 AML 患者的临床反应性产生显着影响，因为据报道 AML 中血管生成增加。然而，应该指出的是，早期临床试验中报告了 3 起与肺毒性相关的死亡事件，据信米哚妥林（Midostaurin）的 VEGFR 抑制活性和该药物的抗血管生成活性可能在其中两起病例中发挥了作用。

　　PKC 是米哚妥林（Midostaurin）的主要靶点。参与转化的 PKCs 的抑制也可能增加米哚妥林（Midostaurin）的抗癌活性。除了潜在的临床益处外，midostaurin 还能够靶向 KIT 等蛋白质，KIT 已被发现已发生突变，虽然其本身不足以促进肿瘤发生，但它确实在癌症发生中发挥了重要作用。

　　米哚妥林（Midostaurin）的另一个抑制靶点是 PDGFR（在纯化酶测定中，IC50= 0.08 μM）。PDGFRA 和 PDGFRB 激活突变与骨髓增殖性肿瘤相关。体细胞突变导致涉及 PDGFR-α 的嵌合蛋白，例如特征明确的伊马替尼敏感激活突变 FIP1L1–PDGFRA，它会导致嗜酸性粒细胞增多症 (HES)。FIP1L1–PDGFRA、T674I 中的突变类似于 BCR–ABL 中耐伊马替尼的 T315I“看门人”突变，使 FIP1L1–PDGFRA 对伊马替尼具有类似的耐药性。米哚妥林（Midostaurin）被证明可以克服这种抵抗力。

　　米哚妥林（Midostaurin）还有效抑制与糖原代谢相关的酶，多磷酸激酶 (PPK)（在纯化酶测定中，IC50= 0.038 μM）。由于糖原代谢在多种肿瘤类型中上调并有助于癌细胞的病理生理学，因此米司他林对 PPK 的抑制可能有助于米司他林的抗癌活性。

　　发现脾酪氨酸激酶 (Syk) 是midostaurin 的另一个靶点（在纯化酶测定中，IC50= 0.095 μM；）。Syk 已被定性为血液系统恶性肿瘤的驱动癌基因，包括慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和 B 细胞淋巴瘤。Syk 和 ITK（IL-2 诱导性 T 细胞激酶）融合的产物 ITK-Syk 已被确定为 17% 未指明的外周 T 细胞淋巴瘤患者的复发易位。激活的 Syk 与 AML 有关联，发现其在体内引起 B 型急性淋巴细胞白血病 (ALL) 样疾病，并在患有白血病转化的非典型 MDS 的患者中检测到。

　　最近，米哚妥林（Midostaurin）在基于细胞的检测中被证实是 FLT3 的双重抑制剂，并且是活性 Syk。发现 FLT3-ITD 阳性患者富含高度活化的 Syk，并且 Syk 也被证明对转化很重要，并且对骨髓增殖性疾病 (MPD) 的发展必不可少。此外，Syk 过表达赋予对 FLT3 抑制剂的抗性。考虑到 Syk 在 FLT3 激酶抑制剂抗性、转化和维持 AML 中的作用，米哚妥林（Midostaurin）抑制 Syk 的能力具有潜在的临床意义。

　　米哚妥林（Midostaurin）是在临床试验中测试的众多靶向 FLT3 激酶抑制剂之一，它表现出足够的疗效和足够有利的毒性特征，可以从作为单一药物的测试转变为与标准疗法相结合的测试。一般来说，在使用 FLT3 抑制剂作为单一药物治疗的 AML 患者中观察到的短暂和部分反应提出了一个问题，即突变的 FLT3 在多大程度上是有效的独立治疗靶点。微信扫描下方二维码了解更多：