索拉非尼/索拉菲尼联合GEMOX治疗肝癌

　　索拉非尼（索拉菲尼）仍然是晚期肝细胞癌 (aHCC) 的主要一线治疗选择之一，疗效中等。我们研究了在 aHCC 患者中向索拉非尼添加吉西他滨和奥沙利铂 (GEMOX)。

　　方法

　　我们的多中心 II 期试验每 2 周将 aHCC 一线患者随机分配至索拉非尼（400 mg BID）或索拉非尼-GEMOX（1000 mg/m2吉西他滨；100 mg/m2奥沙利铂）。主要终点是 4 个月的无进展生存 (PFS) 率。

　　结果

　　94 名患者被随机分组（索拉非尼-GEMOX：n = 48；索拉非尼：n = 46）。中位年龄为 64 岁，PS 0 (69%) 或 1 (31%)，63% 的患者有肝硬化，29% 的门静脉血栓形成和 70% 的肝外疾病。索拉非尼治疗的中位持续时间为 4 个月 (1-51)；GEMOX 周期的中位数为 7 (1-16)。索拉非尼-GEMOX 组和索拉非尼组的 4 个月 PFS 率分别为 64% 和 61%；中位 PFS 和 OS 分别为 6.2（95% CI：3.8-6.8）和 13.5（7.5-16.2）个月，以及 4.6（3.9-6.2）个月和 14.8（12.2-22.2）个月。索拉非尼-GEMOX 组和索拉非尼单药组的 ORR/DCR 分别为 9%/70% 和 15%/77%。主要毒性为（索拉非尼-GEMOX/索拉非尼）中性粒细胞减少症（23%/0）、血小板减少症（33%/0）、腹泻（18%/9）、周围神经病变（5%/0）和手足综合征（5%） /18）。

　　结论

　　索拉非尼（索拉菲尼）添加 GEMOX 对 ORR 有影响，并且作为一线全身治疗具有良好的耐受性。对 PFS 的益处似乎适中；没有计划进行后续研究。

　　我们的结果显示了在晚期 HCC 患者中将 GEMOX 添加到索拉非尼的可行性。索拉非尼加 GEMOX 组的 4 个月 PFS 率为 64%。根据试验设计，因此可以认为索拉非尼-GEMOX 组合是有效的。索拉非尼加 GEMOX 组的中位 PFS 为 6.2 个月（范围：3.8-6.8），中位 OS 为 13.5 个月（范围：7.5-19.1）。在预后不良的人群（肝外转移，77%；门静脉血栓形成，28%；CLIP 评分 ≥ 2，49%）中获得的这些生存结果与文献中的结果相当。

　　在类似的情况下，最近一项索拉非尼（索拉菲尼）加多柔比星组合的 II 期试验似乎很有希望，但在更大的 III 期试验队列中，该组合的结果显示缺乏预期的益处。最近几年发表了其他大型一线研究的结果，通常是阴性的，证实索拉非尼单独作为一线治疗的关键治疗并且缺乏反应的预测因素。

　　我们研究了治疗对不同预后亚组的影响。正如其他地方所见，潜在肝硬化和高甲胎蛋白率与较差的生存率相关。令人惊讶的是，在索拉非尼加 GEMOX 组中发现肝外疾病患者具有更高的 PFS（6.2 个月与 4.1 个月）和 OS（14.3 个月与 6.9 个月）的趋势。这在单独接受索拉非尼治疗的患者中没有发现。这可能构成进一步开发这种治疗组合的潜在假设，在此期间，化疗被用作“起始剂”，然后索拉非尼单独用于有反应的患者。

　　在我们的研究中，索拉非尼加 GEMOX 组的客观缓解率和疾病控制率分别为 15% 和 77%。尽管应谨慎进行交叉研究比较，但 15% 的客观反应率优于单独使用血管内皮生长因子受体抑制剂观察到的反应率 (2–6%)，以及索拉非尼加多柔比星的客观反应率组合 (4%)。这可能具有临床价值，特别是对于局部晚期肿瘤的降期，这可能允许后续的治愈性治疗。

　　由于尚无预测因素可预测对索拉非尼治疗的反应，因此任何可能有助于选择可能受益于添加 GEMOX 细胞毒性方案的患者的患者分层都是不可能的。然而，一项单臂前瞻性研究询问了索拉非尼和 GEMOX 组合对 49 名患者的潜在益处的问题。GEMOX 加索拉非尼 6 个周期后，25 名患者继续单独使用索拉非尼。总体而言，在这个选定的人群中（对索拉非尼没有限制性毒性的应答患者），进展时间为 10.3 个月，中位 OS 为 15.7 个月。在我们的研究中，接受了 6 个月治疗的患者的生存数据具有可比性。

　　我们在总体反应率方面的结果表明，当与索拉非尼相关时，这种细胞毒性方案可能具有额外的“启动”效应。尽管如此，他们反对在局部晚期 HCC 的选定病例中放弃这种在 HCC 治疗范围内的细胞毒性方案。此外，奥沙利铂诱导的已知免疫原性死亡可能会协同创新免疫肿瘤药物的抗肿瘤活性，如 tremelimumab 和 nivolumab，它们在 HCC 中似乎很有希望。这种治疗组合和顺序对于在免疫治疗开始之前启动肿瘤和炎症反应的探索可能很有趣。

　　我们的研究显示了索拉非尼（索拉菲尼）和 GEMOX 组合的可行性。毒性、对 PFS 的适度益处以及缺乏对索拉非尼和 GEMOX 组合反应的预测因素使得随后的 III 期研究在未选择的 HCC 患者中是不合理的。尽管我们的研究对其主要终点是积极的，但我们不能推荐这种化疗与索拉非尼的组合作为治疗标准，而且现在在 HCC 治疗领域有新的选择，一线（乐伐替尼）或二线（卡博替尼）和雷莫芦单抗）。正在热切期待正在进行或未来的临床试验的结果，尤其是那些评估免疫疗法的试验结果。微信扫描下方二维码了解更多：